2024 WCLC | 破解ALK阳性NSCLC进展模式，加速新一代靶向药物的研发

前言

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月7-10日在美国圣迭戈举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。

ALK融合阳性在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为3%~7%，是NSCLC的重要治疗靶点。ALK-TKI目前已呈现“三代同堂”的景象，新一代ALK-TKI也在不断研发中。在本次WCLC会议上，有两项来自中国学者的研究针对ALK-TKI进行了探索，医脉通整理如下。

洛拉替尼治疗晚期ALK+NSCLC的进展模式及后续抗肿瘤治疗疗效分析

洛拉替尼是一种脑渗透性的第三代ALK-TKI，在III期CROWN研究（NCT03052608）中，针对既往未接受过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，与克唑替尼相比，洛拉替尼显示出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）的改善。本研究旨在分析CROWN研究中洛拉替尼或克唑替尼停药后经过5年随访的疗效，以及洛拉替尼早期进展患者和5年后仍无进展患者的不同特征。

方法

患者按1:1比例随机接受口服洛拉替尼100mg，每日一次，或克唑替尼250mg，每日两次。主要终点为由盲法独立中心审查的PFS。次要终点包括从随机分组到首次接受系统后续治疗后进展或死亡的时间（PFS2）。

结果

截至2023年10月31日，经过5年的随访，洛拉替尼一线治疗ALK+阳性患者显示出长期生存获益，中位PFS未达到（NR），60%的患者疾病无进展。在数据截止时，149例患者中有75例（50%）停用了洛拉替尼，142例患者中有135例（95%）停用了克唑替尼。在停用洛拉替尼的患者中，只有8例出现颅内进展。洛拉替尼组和克唑替尼组分别有38例和109例患者随后接受了≥1次系统抗肿瘤治疗，其中分别有23例（61%）和101例（93%）在后续治疗中继续接受了ALK TKIs治疗，分别有15例（39%）和4例（4%）接受了化疗。洛拉替尼停药后首次后续治疗的中位持续时间为9.3个月（IQR，2.6-22.6），克唑替尼为14.9个月（IQR，5.3-38.4）。

既往接受过洛拉替尼治疗的患者首次接受二线系统治疗的客观缓解率高于接受克唑替尼治疗的患者（见表1）。洛拉替尼组 PFS2的中位随访时间为61.4个月（95% CI，59.2-62.5），克唑替尼组为58.4个月（95% CI，56.8-61.9）；洛拉替尼组的中位PFS2为NR（95% CI，NR-NR），克唑替尼组为37.9个月（95% CI，27.4-50.1）（HR，0.43；95% CI，0.30-0.62）。目前正在进行其他分析，以评估治疗第一年出现进展的患者与5年后仍无进展的患者的不同临床和分子特征。

结论

对于因任何原因停用洛拉替尼的患者，后续全身治疗似乎可提供额外的获益，临床结果和PFS2延长可证明。

Deulorlatinib（TGRX-326）在ALK融合阳性非小细胞肺癌患者中的研究进展：来自I期试验的最新数据

Deulorlatinib（TGRX-326），作为洛拉替尼的氘代衍生物，在I期临床试验（NCT05441956；数据截止日期：2023年1月13日）中针对ALK阳性晚期NSCLC展现出了良好的安全性和持久的疗效。本文报告了来自该I期试验Deulorlatinib的安全性、疗效和生物标志物分析的最新数据。

方法

入组的ALK阳性晚期NSCLC患者在剂量递增阶段接受每日一次（qd）5-125mg的Deulorlatinib治疗，在剂量扩展阶段接受每日一次40mg、60mg或80mg的Deulorlatinib治疗，并在队列扩展阶段接受推荐的II期剂量（RP2D）治疗。队列扩展阶段纳入了克唑替尼治疗后疾病进展伴或不伴化疗的ALK阳性患者（EXP-A1）、至少接受一种第二代ALK抑制剂治疗后疾病进展的ALK阳性患者（EXP-A2）以及TKI初治的ALK阳性患者（EXP-C）。主要终点是评估安全性和耐受性。同时评估了药代动力学、临床活性和潜在生物标志物。

结果

研究共入组198例患者。在数据截止日期（2024年2月21日），A1队列（n=14）的中位治疗持续时间为19.2（2.5-22.1）个月，A2队列（n=97）为6.9（0.9-23.0）个月，C队列（n=33）为18.1（1.2-22.1）个月。长期治疗过程中未检测到新的安全性信号。

常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括高胆固醇血症（77.8%）、高甘油三酯血症（74.2%）和体重增加（46.0%）。分别有8.6%、2.5%和1.5%的患者发生了TRAE相关的剂量中断、减少和停药。7.6%的患者出现与治疗相关的中枢神经系统（CNS）效应，其中0.5%（n=1）需要调整剂量。

在A1队列中，确认的客观缓解率（cORR）为71.4%（95% CI，41.9-91.6%）；中位缓解持续时间（DOR）和PFS均为未达到（NA）。在A2队列中，cORR为39.2%（95% CI，29.4-49.6%）；中位DOR为18.0（15.1-NA）个月，中位PFS为9.0（5.7-16.8）个月。在C队列中，cORR为87.9%（95% CI，71.8-96.6%）；中位DOR和PFS均为未达到（NA-NA）。在所有ALK变异体和突变中均观察到治疗反应。158例患者提供了用于生物标志物分析的血浆样本。基线时检测到的ALK改变和DNA损伤修复途径中的并发突变预示着更差的结果。第6周时的ALK清除与显著延长的PFS和OS相关。

结论

经过长期随访，Deulorlatinib在ALK阳性NSCLC患者中继续展现出持久的疗效，且不受既往治疗的影响。其安全性特征可控，与先前报告一致。基于这些发现，目前正在进行两项关键研究（NCT05955391/NCT06082635）。

参考文献：

1.T. Mok, et al.Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abstract MA06.07.

2.H. Zhao, et al.Deulorlatinib (TGRX-326)in Patients with ALK Fusion-Positive NSCLC: Update from the Phase 1 Trial.2024 WCLC.Abstract P1.12B.06.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Squid

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