增强免疫疗法！中国医科大学赵立/刘宏旭团队：发现非小细胞肺癌治疗新策略

【导读】免疫检查点阻断(ICB)在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了很大进展。靶向肿瘤细胞表达的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配体PD-L1的治疗显示出提高患者生存率的潜力。

9月2日，中国医科大学赵立/刘宏旭研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer”，本研究揭示了LAMTOR1在非小细胞肺癌中抑制PD-L1外泌体和促进CD8+ T细胞浸润的关键作用。LAMTOR1通过与HRS的相互作用，促进PD-L1溶酶体降解，从而减少外泌体PD-L1的释放。值得注意的是，LAMTOR1促进PD-L1溶酶体降解的能力依赖于一个特定的泛素化位点和一个HRS结合序列。这些发现表明，利用LAMTOR1构建肽可能是一种有希望的策略，可以增强非小细胞肺癌免疫治疗的疗效。LAMTOR1抑制外泌体PD-L1释放的发现为改善免疫治疗的潜在治疗策略提供了见解。以LAMTOR1为靶点治疗NSCLC的可行性和疗效有待进一步的研究和临床试验。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02099-4#Sec33

背景知识

01

近年来，免疫检查点阻断(ICB)疗法受到越来越多的重视。一种有趣的机制涉及抑制PD-L1以保护肿瘤细胞免受CD8+ T细胞的免疫监视。PD-L1与T细胞表面的PD-1受体相互作用，抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，有助于逃避免疫系统。越来越多的研究表明，PD-L1抑制剂在治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等多种癌症中产生了显著的临床获益。虽然目前的抗体制剂能有效抑制肿瘤细胞外膜上的PD-L1，但外泌体PD-L1的存在强调了关注肿瘤微环境(TME)的重要性。HRS是ESCRT复合体的组成部分，控制外泌体PD-L1的释放，从而限制TME中CD8+ T细胞的浸润。因此，了解外泌体PD-L1的分子调控可能是提高抗肿瘤免疫策略的重要组成部分。

LAMTOR1具有锚定作用，通过与调节复合体(p14/LAMTOR2、MP1/LAMTOR3、HBXIP和C7orf59)的相互作用调节溶酶体运输。该复合物与RagAB/CD gtp酶和v - atp酶结合，从而激活mTORC1相关的细胞功能。mTORC1被这种调节蛋白复合物激活，监督细胞生物合成、能量代谢、自噬、细胞生长和溶酶体成熟。LAMTOR1非结构域内的N末端泛素化位点通过限制其与空泡H+- ATP酶的相互作用促进自噬。LAMTOR1位于晚期核内体和溶酶体上，是调控细胞内信号通路的中心枢纽。了解PD-L1溶酶体降解的天然调节因子可以大大促进靶向策略的进化和微调，从而改善NSCLC免疫治疗的结局。

合理设计的LAMTOR1肽靶向PD-L1进行溶酶体降解

02

为了研究LAMTOR1 N端区域的功能，研究人员设计了一个GFP融合蛋白，并评估了它在溶酶体降解中的作用。蛋白质免疫印迹实验分析显示，GFP- s1 (LAMTOR1(1 - 19,20 - 31))的表达量低于GFP- s2 (LAMTOR1(1 - 19,31 - 60))、GFP- s3 (LAMTOR1(1 - 19,60 - 78))和GFP-。研究结果表明GFP-S1被降解，这一过程被溶酶体抑制剂Baf-A1抑制，这表明LAMTOR1(1-31)介导了靶向溶酶体降解。随后，研究人员合成了LAMTOR1肽，LAMTOR1肽(1-31)可以有效降低PD-L1的表达并促进其降解，这一作用被Baf-A1阻断。这些结果表明LAMTOR1通过溶酶体降解调节PD-L1，研究人员进一步研究了它在共培养系统中对CD8+ T细胞活性的影响。值得注意的是，LAMTOR1肽显著增强CD8+ T细胞的功能，包括增殖(%CSFE−)、细胞毒性(%GzmB+)和细胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)的产生。随后的分析评估了LAMTOR1肽在肺肿瘤潜在治疗中的作用。最初，通过将LCC细胞静脉注射到C57BL6小鼠的尾静脉，诱导其产生肺肿瘤。由于LCC细胞不表达PD-L1，研究人员设计了一种过表达PD-L1的LCC细胞系(LCC/PD-L1细胞)。PD-L1过表达的LCC细胞释放的外泌体含有PD-L1。C57BL6小鼠肺肿瘤的构建表明，LCC细胞中PD-L1的过表达可显著促进肿瘤生长。此外，值得注意的是，在肿瘤形成过程中，每3天给予对照组或LAMTOR1肽，小鼠均表现出有效的LAMTOR1肽抑制肿瘤生长的作用。本研究还检测了LAMTOR1肽对PD-L1表达水平调控的影响。结果显示，LAMTOR1肽对肺肿瘤中PD-L1表达水平有显著抑制作用。

LAMTOR1肽与抗PD-1免疫治疗肺癌的联合应用

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本研究揭示了LAMTOR1肽能够促进PDL1在溶酶体中的降解，从而抑制外泌体PDL1的释放，进而阻碍非小细胞肺癌（NSCLC）的发展。PDL1是免疫细胞表面的关键蛋白质，它与程序性细胞死亡受体1（PD-1）结合，在使肿瘤逃避T细胞介导的免疫反应方面发挥着关键作用。PDL1与PD-1之间的相互作用会阻碍T细胞的有效功能。来自肿瘤细胞的外泌体可以将PDL1运输到CD8+T细胞表面的PD-1上，从而降低CD8+T细胞的细胞毒性能力，促进肿瘤细胞的免疫逃避。因此，研究人员提出一种双重治疗策略，将LAMTOR1肽与抗PD-1免疫疗法结合使用。研究人员使用IVIS成像系统评估这种联合疗法的疗效，结果显示对小鼠肺肿瘤生长有显著的抑制作用。研究人员随后验证了LAMTOR1肽和anti-PD-1联合治疗对肺肿瘤生长的抑制作用。免疫组织化学结果显示，LAMTOR1肽显著抑制肺肿瘤中PD-L1的表达水平。随后对治疗后肺组织中CD8+T细胞的流式细胞术分析显示，联合治疗显著增强了CD8+T细胞活性。因此，LAMTOR1肽和抗-PD-1的联合治疗显著延长了小鼠的肺癌生存期。

LAMTOR1肽促进肺肿瘤抗pd -1治疗的敏感性

研究小结

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本研究中，研究人员证明了LAMTOR1通过与HRS的相互作用促进PD-L1溶酶体降解，从而限制了外泌体PD-L1的释放。这种活性主要取决于泛素化位点和HRS结合序列。利用这些知识，研究人员制作了一种靶向PD-L1溶酶体降解的LAMTOR1肽。LAMTOR1肽也显著增强了抗pd -1的治疗效果。LAMTOR1肽联合抗pd -1免疫治疗可促进CD8+ T细胞的肿瘤浸润。因此，本研究表明了LAMTOR1肽作为一种癌症免疫治疗模式的有效性。

【参考资料】

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02099-4#Sec33

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