Cell子刊：陈水冰/杨柳柳等构建血管化巨噬细胞-胰岛类器官，揭示病毒感染引起的胰岛β细胞焦亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

目前已认识到COVID-19与糖尿病之间存在密切联系。 自疫情爆发以来，已有报告称存在新发糖尿病和已有糖尿病患者病情恶化的情况。此外，观察到1型糖尿病（T1D）的发病率有所上升。美国疾控中心的一项研究发现，与未感染COVID-19的人相比，年龄在18岁以下的COVID-19患者更有可能被诊断出患有糖尿病。有研究报告称，在疫情开始后，1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）的发病率有所上升，超过了疫情前时期。

除了SARS-CoV-2外，还有许多研究指出包括柯萨奇病毒、轮状病毒、腮腺炎病毒和巨细胞病毒在哪的病毒感染与T1D之间的关联。从新诊断的T1D患者体内分离出的正链单链RNA病毒柯萨奇病毒B4型（CVB4）能够在体外感染并破坏人类胰岛细胞。然而，目前还缺乏人体模型来研究免疫介导的宿主损伤。

2024年9月2日，威尔康奈尔医学院陈水冰教授 、杨柳柳（现为中国医学科学院血液病医院/血液学研究所研究员）等人 在Cell Stem Cell期刊发表了题为： Human vascularized macrophage-islet organoids to model immune-mediated pancreatic β cell pyroptosis upon viral infection 的研究论文。

该研究开发了 人多能干细胞（hPSC）来源的 血管化巨噬细胞-胰岛 （VMI） 类器官 ，用于模拟病毒感染引起的免疫介导的胰岛β细胞焦亡 ，揭示了促 炎性巨噬细胞通过分泌IL-1β并通过TNFSF12-TNFRSF12A通路与β细胞相互作用，从而导致β细胞焦亡。

该研究利用hPSC来源的VMI类器官建立了一种研究免疫细胞介导的宿主损伤的有价值工具，并揭示了病毒暴露期间β细胞损伤的机制。

在传染病领域，多种机制共同导致观察到的宿主损伤。之前的研究发现，SARS-CoV-2感染可诱导人类β细胞的转分化和β细胞损伤。此外，据报道COVID-19患者的肺部和心脏会出现巨噬细胞的积聚。稳健的人类模型将有助于进一步了解免疫细胞介导的宿主损伤。

人类多能干细胞（hPSC）提供了一个强大的体外平台，用于研究疾病机制、开发细胞疗法方法和药物筛选。陈水冰团队此前开发了一种二维（2D）共培养系统，利用hPSC来源的心肌细胞和巨噬细胞，并鉴定出一种JAK抑制剂，能够有效阻止巨噬细胞对心肌细胞的损伤。

在这项最新研究中，研究团队运用空间多组学分析技术全面分析了COVID-19患者的胰腺病理样本，发现COVID-19样本中存在促炎性巨噬细胞的积累，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析证实，暴露于新冠病毒（SARS-CoV-2）或柯萨奇病毒B4型（CVB4）的人类胰岛β细胞中存在促炎巨噬细胞的激活，并显示出细胞焦亡通路的富集。

接下来，研究团队开发了一种含有人多能干细胞（hPSC）来源的内分泌细胞、巨噬细胞和内皮细胞的血管化巨噬细胞-胰岛 （VMI） 类器官模型，发现促炎性巨噬细胞通过分泌IL-1β并通过TNFSF12-TNFRSF12A通路与β细胞相互作用，从而导致β细胞发生细胞焦亡。

总的来说，这项研究不仅建立了一种hPSC来源的血管化巨噬细胞-胰岛（VMI）类器官模型来研究巨噬细胞介导的宿主损伤，还发现了在传染病中以前未知的TNFSF12-TNFRSF12A介导的β细胞损伤的机制——细胞焦亡。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00293-5