BTK抑制剂学习

前言

BTK，Bruton Tyrosine Kinase，布鲁顿酪氨酸激酶，抗癌药中最成功和高度开发的靶点之一。

已经有多待代小分子BTK抑制剂获批上市！

1、BTK信号通路

B细胞受体（BCR）信号是B细胞最重要的信号通路，抗原与BCR结合后，导致BCR的亚基CD79A（Igα）和CD79B（Igβ）胞内尾部免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）被Src家族蛋白激酶LYN偶联和自磷酸化。

随后，磷酸化的ITAM为酪氨酸激酶SYK和Lyn创建停靠位点，这两个激酶随后通过BTK的Y551氨基酸残基，磷酸化并激活BTK。

激活后的BTK启动多个下游信号通路，如PI3K-AKT和磷脂酶Cγ2 （PLCγ2）通路，导致多种转录因子的激活和核迁移，包括mTOR、NF-κB、ERK1/2 和NFAT，最终诱导B细胞的存活、分化和增殖。

BCR信号失调和多种疾病相关，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等几种B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病。

2、共价BTK抑制剂：不断更新代次的强效药物

共价BTK抑制剂与BTK的ATP结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。

BTK抑制导致PLCγ2等主要下游信号通路的激活受损，从而阻止恶性B细胞增殖并促进细胞凋亡。

已获批的共价BTK抑制剂有很多种，包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。其中，伊布替尼是FDA于2013年批准的首个BTK抑制剂，它彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式。

然而，长期使用共价BTK抑制剂可通过BTK结合位点（C481）的突变或BTK下游底物PLCγ2的激活突变导致耐药的产生。

临床前研究发现共价抑制剂对C481S突变细胞几乎没有活性！

3、非共价BTK抑制剂：克服C481耐药突变

非共价BTK抑制剂在不与Cys481结合的情况下发挥作用，可以同时阻断野生型（WT）和C481突变型BTK的活性。

迄今为止唯一获批的非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib，它通过广泛的氢键与ATP结合位点附近的水分子和BTK残基相互作用。

虽然非共价BTK抑制剂可以有效治疗对伊布替尼耐药的C481突变，但信号通路下游耐药的发展仍然是一个挑战，尤其是通过PLCγ2 激活突变产生的耐药性。

另外，一种新的BTK抑制剂LP-168正在开发中，这是一种双重抑制剂，能根据突变的存在与否进行共价和非共价结合。LP-168与WT BTK共价结合，与突变的BTK残基非共价结合，目前正处于临床实验中。

4、靶向BTK药物的未来：联合治疗

使用BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联合疗法，可以克服耐药性。 BCL-2上调和BTK抑制剂的耐药相关。BTK抑制剂和BCL-2抑制剂之间的协同作用得到了体外和体内研究的充分支持。

伊布替尼和 维奈克拉（Venetoclax，BCL-2抑制剂）的联合治疗已经在临床（II期、III期）中进行测试，临床效果明显，但这种组合尚未获得FDA 的批准。

此外，还有其它新型BTK抑制剂正在临床试验中与维奈克拉联合使用进行测试，如Zanubrutinib（NCT05168930）和Pirtobrutinib （NCT05734495）用于治疗血液系统恶性肿瘤。此外，泽布替尼正在和更有效的BCL-2制剂Sonrotoclax（NCT06073821）在CLL中进行测试。

5、靶向BTK药物的未来：PROTAC

除了联合疗法外，一种靶向BTK的新方法是针对BTK的降解剂。目前同类首创的BTK降解剂NX-2127正在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中进行I期临床试验。

对入组 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的中期分析显示，尽管23 例患者中有10例存在BTK突变，但他们仍然对NX-2127有反应。

图注： PROTAC降解剂在结构上由三部分组成，目标蛋白（POI）结合区（钩子）;E3连接酶结合区；及连接两个区域的Linker。BTK降解剂为克服BTK抑制剂的耐药机制提供了多种益处。

6、结论

非共价BTK抑制剂代表了慢性淋巴细胞白血病（CLL）未来潜在的一线治疗选择。新的双结合BTK抑制剂和BTK降解剂代表了BTK靶向的未来。

鉴于BTK信号通路的机制，以及BTK抑制剂在癌症中的成功，其他疾病（如自身免疫性疾病）的新应用，也为BTK的临床使用开发了新领域。

不过仍然有许多 悬而未决的问题值得我们思考：

共价和非共价BTK抑制剂的在临床谁先使用？

如果我们必须选择共价BTK抑制剂用于一线CLL治疗，选择哪一个？

目前BTK抑制剂是否已经有最佳的效果？

激酶缺陷型BTK耐药突变是否会导致所有BTK抑制剂产生临床耐药性？

BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的联合治疗可能产生哪些耐药机制？