【2024 ESC CCS指南更新】β受体阻滞剂——CCS治疗不可撼动的第一防线

2024年8月30日，欧洲心脏病学会（ESC）年会在英国伦敦盛大开幕，大会期间《2024 ESC慢性冠脉综合征指南》1重磅发布。自2019年ESC发布的《慢性冠脉综合征的诊断与管理指南》将“慢性冠脉综合征”一词用于描述冠状动脉疾病（CAD）稳定期的临床表现以来，时隔五年，ESC对CCS诊疗指南再次更新。本次指南更新内容丰富，覆盖了CCS诊疗的方方面面，其中以治疗方面着墨最重，例如强调了CCS抗心绞痛治疗的重要性，巩固了β受体阻滞剂药物治疗的一线地位，以及细化CCS患者血运重建技术等。因此，本文将重点聚焦CCS的治疗，对新版指南中相关内容进行深入探讨和分析。

新版指南重点、亮点解读

· CCS是一个复杂的动态模型

指南更新，开篇即可看到ESC对CCS的理解进一步深入，基于CCS的病理生理学特点，摒弃以往认为CCS是大/中动脉固定、局灶性、限流的动脉粥样硬化狭窄导致心肌缺血或缺血性胸痛的旧概念，提出目前的概念已扩展为冠状动脉树的宏观和微血管的结构和功能异常也可能导致短暂的心肌缺血。在大血管水平，没有明确的管腔狭窄的弥漫性动脉粥样硬化病变也可能在应激条件下引起缺血。而在微血管水平，冠状动脉微血管功能障碍越来越被认为是导致CCS的普遍因素，即使在大/中冠状动脉非阻塞疾病的患者中，微循环结构和功能异常也能导致心绞痛和缺血，即非阻塞性冠状动脉心绞痛（ANOCA）和缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）。一系列概念的更新标志着ESC对CCS的理解从简单的固定模型过渡到更为复杂的动态模型。

图1 慢性冠脉综合征的临床表现和缺血机制

· 首次提出危险因素-临床似然模型评估CCS

“重新认识”了CCS后，ESC首次提出了危险因素加权的临床似然模型来更好地评估CCS。结合年龄、性别、症状等危险因素评估CCS，改善了阻塞性CAD患者的预测，将更多个体降为低乃至极低患病风险，保证了评估的高准确性。

· 疑似CCS患者的初始管理

针对疑似CCS患者，新版指南提出了“四步法”的初始管理策略。

第一步，一般临床评估。新版指南强调，要重点评估CCS的症状和体征，记录12导联静息心电图、基本血液检查，以及胸部X线成像和肺功能检查。建议对心血管危险因素和症状特征（包括发病、持续时间、类型、位置、诱因、缓解因素、一天中发作时间）进行详细评估，并将情绪压力引起的胸痛，用力时呼吸困难或头晕，手臂、下巴、颈部或上背部疼痛，或疲劳视为潜在的心绞痛。

第二步，进一步心脏检查。通过静息超声心动图检查排除左室功能障碍和瓣膜性心脏病，采用危险因素-临床似然模型评估阻塞性CAD的可能性，以指导是否需要进一步行有创检查。

第三步，诊断检查。新版指南指出，以明确CCS诊断和评估未来心血管事件风险为目标，推荐以无创的解剖学和功能学检查为首选诊断方法，对于有症状，提示阻塞性CAD可能的患者，可使用冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）排除CAD和预测未来事件风险。

第四步，初步治疗。通过改善生活方式，危险因素管理，结合药物治疗的综合治疗模式，降低CCS患者的疾病风险。指南强调，CCS患者心绞痛发生率较高（约35%），联合抗心绞痛治疗的重要性不容忽视。

图2 疑似慢性冠状动脉综合征患者的”四步法“初始管理

β受体阻滞剂仍稳居CCS一线治疗地位

在CCS抗心绞痛治疗方面，β受体阻滞剂仍被视为首选药物，其在CCS治疗中的一线地位不可撼动。新版指南指出，应根据患者的特点、合并症、伴随用药、治疗耐受性和心绞痛的潜在病理生理，并同时考虑当地药物的可及性和成本，为患者个体化选择抗心绞痛药物。对于大多数CCS患者，推荐使用β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂（CCB）进行初始治疗以控制心率和症状，目标是将心率控制在55~60次/分。

图3 抗心绞痛治疗可选的联合用药策略

值得注意的是，心肌缺血会对多种疾病产生影响，因此，对于合并心衰、ANOCA/INOCA等特殊CCS患者，需要更加谨慎、细致的评估和诊疗。指南指出，大多数急性/慢性心衰患者都有缺血性病因，对于CCS合并射血分数降低的心衰患者，推荐使用ACEI、MRA、SGLT2抑制剂，在病情稳定的情况下，推荐使用β受体阻滞剂，以降低心衰患者的住院和死亡风险。对于有心肌梗死（MI）病史的高血压患者，β受体阻滞剂和RAS阻滞剂是一线治疗药物。在有症状的心绞痛高血压患者中，可选用β受体阻滞剂和/或CCB。

图4 非阻塞性冠状动脉心绞痛/缺血的治疗

ANOCA/INOCA患者的抗心绞痛治疗则比较有挑战性，指南建议，对于有症状的ANOCA/INOCA患者，应考虑根据冠状动脉功能检查结果进行药物治疗，以改善症状和生活质量。对于与冠状动脉/心肌血流储备减少相关的微血管性心绞痛，应考虑使用β受体阻滞剂以控制症状。

新版指南强调，抗心绞痛治疗的目的是确保充分缓解患者的症状。因此，指南建议，在单药治疗症状缓解不足时，联合用药不失为合理的药物治疗策略。β受体阻滞剂（BB）联合二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）适用于大多数CCS患者，也可以考虑联合长效硝酸盐、雷诺嗪、曲美他嗪等药物。需要注意的是，新版指南指出，提高患者的药物治疗依从性是一项具有挑战性的工作。从以往研究结果来看，与常规治疗相比，使用单片复方制剂有利于提高患者的用药依从性，对此，我国发布的《2024年中国CCS指南》也提出了相同建议2,3。

比索洛尔——高选择性β1受体阻滞剂，CCS治疗的不二选择

纵观新版指南，在整个CCS抗心绞痛的治疗过程中，β受体阻滞剂无疑是缓解症状，改善生活质量和临床预后的核心力量。β受体阻滞剂是临床常用的一类心血管药物，通过阻断肾上腺素能β受体发挥降低心率、降低血压，以及减少心肌耗氧量等作用。不过，β受体分为β1和β2两类，其中β1受体主要分布于心脏，而β2受体则分布于支气管等部位。因此，要使β受体阻滞剂充分发挥其心血管方面的作用而不引起支气管痉挛等不良反应，显然高选择性的β1受体阻滞剂为更优选择。

比索洛尔作为目前国内上市的β1选择性最高的β受体阻滞剂4，具有生物利用度高，半衰期长，药效持续时间更长，肝肾双通道均衡清除，且基本不受CYP2D6基因多态性影响等药理特点，所以比索洛尔的个体差异性更小，具有更一致和可预测的疗效及安全性，可以更好地控制心率、降低远期事件及死亡风险。

· 控制心率效果更优

一项回顾性表明，与美托洛尔相比，比索洛尔更能有效控制心率（PCI术后STEMI患者），且安全性相当。研究比较了比索洛尔与美托洛尔用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入（PCI）治疗术后心率及心率变异性（HRV）的治疗效果，共纳入STEMI PCI术后患者120例，按实际用药分为比索洛尔组和美托洛尔组（各60例）。结果显示，比索洛尔组术后第1个月和第3个月的最快心率、平均心率显著低于美托洛尔组（P＜0.05）。在安全性方面，两组患者的不良事件发生率无显著差异（不良事件包括心动过缓停药、心功能不全、频发室性早搏、心源性猝死）5。

图5 与美托洛尔相比，比索洛尔更能有效控制心率（PCI术后STEMI患者）

· 降低死亡风险更优

BISO-CAD研究：比索洛尔可以平稳控心率，显著降低冠心病患者心血管事件发生率。该项为期18个月，在中国、韩国、越南40家医院开展的开放式、非随机IV期观察性临床研究共纳入866例冠心病（CAD）患者，评估使用比索洛尔治疗后，治疗时间与静息心率的变化等情况。结果显示，使用比索洛尔治疗6、12及18个月后，患者静息心率较基线水平均显著降低，静息心率<65次/分的患者复合心血管事件发生风险显著低于静息心率69~74次/分的患者6。

图6 比索洛尔平稳控制心率，显著降低冠心病患者心血管事件发生率

另有一项英国长达14年的真实世界研究，纳入2000年~2014年间首次诊断为心绞痛的患者，确诊6个月内开始接受比索洛尔（987例）、其他β受体阻滞剂（1348例）或β受体阻滞剂以外药物（5272例）单药治疗。比较比索洛尔、其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂药物对心绞痛患者长期死亡率及心血管事件的影响。结果显示，随访14年，比索洛尔组患者死亡风险较其他β受体阻滞剂降低55%，较非β受体阻滞剂药物降低50%；与其他β受体阻滞剂相比，比索洛尔组患者的心绞痛发生率下降42%，与非β受体阻滞剂药物相比，下降23%；14年内，与其他β受体阻滞剂相比，比索洛尔组患者心肌梗死发生风险降低66%7。

图7 比索洛尔可长期显著降低多种心血管事件发生风险

图8 比索洛尔较其他β受体阻滞剂或非β受体阻滞剂显著降低心绞痛患者死亡率

· 安全性更高

比索洛尔对β1受体的亲和力高达β2的19.6倍，减少了对糖脂代谢、男性性功能以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的影响。此外，由于其经肝肾双通道均衡清除，轻、中度肝、肾功能不全的患者用药时通常无需调整剂量。

我国一项随机临床研究，对纳入的42例冠心病合并糖代谢异常者分别给予比索洛尔（n=22）、美托洛尔（n=20）进行治疗，结果显示，治疗3个月后，比索洛尔组糖化血红蛋白、空腹血糖与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；美托洛尔组糖化血红蛋白、空腹血糖与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)8。

图9 与美托洛尔相比，比索洛尔对冠心病合并血糖异常患者糖代谢的影响较小

我国一项研究纳入86例冠心病伴COPD轻中度稳定期患者，将患者随机分为常规基础治疗组（43例）组和基础治疗联合富马酸比索洛尔片组，旨在观察比索洛尔治疗冠心病伴COPD患者的临床疗效和其对肺功能的影响。结果显示，治疗60天后，使用比索洛尔治疗对患者的肺功能无影响，患者的FVC/L、FEV1/L及FEV1%均较治疗前无显著改变9。

图10 冠心病合并COPD患者使用比索洛尔治疗，肺功能无显著变化

另有一项纳入49项研究，总样本量达670594例的荟萃分析评估了β受体阻滞剂对COPD合并心血管疾病(CVD)患者呼吸功能和生存预后的影响，并比较了心脏选择性和非心脏选择性β受体阻滞剂作用的差异。结果显示，与未接受β受体阻滞剂治疗的患者相比，接受β受体阻滞剂治疗患者的全因死亡风险下降30%，其中接受心脏选择性β受体阻滞剂治疗患者的全因死亡风险下降40%；与未接受β受体阻滞剂治疗的患者相比，接受β受体阻滞剂治疗患者的COPD急性加重风险下降23%，其中接受心脏选择性β受体阻滞剂治疗患者的COPD急性加重风险下降28%10。

图11 β受体阻滞剂可显著降低CVD合并COPD患者的全因死亡率，心脏选择性β受体阻滞剂显著降低COPD急性加重率

总结

2024年ESC CCS指南的更新，提出一系列新理念，新模式，进一步深化了医学界对CCS的理解，也使CCS的诊疗和管理引起了更多的关注。鉴于CCS患者心绞痛的高发生率，指南强调了β受体阻滞剂一线抗心绞痛治疗的重要性，同时也指出合并心衰、ANOCA/INOCA、高血压等疾病的特殊CCS患者群体，抗心绞痛治疗应更加细致地根据冠状动脉功能检查结果采取不同的药物治疗策略，优选β受体阻滞剂进行治疗，在单药症状缓解不足时可联合用药，单片复方制剂有利于提高患者的依从性。在临床常用的β受体阻滞剂中，比索洛尔是目前国内上市的对β1受体选择性最高的β受体阻滞剂2，具有药物作用效果强，副作用小，安全性高，用药方便，患者依从性高等特点，可谓临床缓解心绞痛，改善患者生活质量和预后的不二选择。

参考文献：

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024 Aug 30:ehae177.

2. Fuller RH, Perel P, Navarro-Ruan T, et al. Improving medication adherence in patients with cardiovascular disease: a systematic review. Heart. 2018 Aug;104(15):1238-1243.

3. 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 中国慢性冠脉综合征患者诊断及管理指南[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(6):589-614.

4.Smith C, Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors. Cardiovasc Drugs Ther. 1999 Apr;13(2):123-126.

5. 孙闯, 王婷婷, 任何, 等. 比索洛尔与美托洛尔用于急性ST段抬高型心肌梗死PCI术后患者心率及心率变异性的比较[J]. 心脏杂志, 2019, 31(2):148-152.

6. Chen Y, Yang X, Nguyen Pham V, et al. Heart rate control is associated with reduced cardiovascular events in Asian patients with coronary artery disease treated with bisoprolol (BISO-CAD): results from a multi-national, real-world experience. Curr Med Res Opin. 2018 Feb;34(2):217-225.

7. Sabidó M, Thilo H, Guido G. Long-term effectiveness of bisoprolol in patients with angina: A real-world evidence study. Pharmacol Res. 2019 Jan;139:106-112.

8. 李晓苏, 曲环, 李美红. 高选择性β1受体阻滞剂对冠心病合并血糖异常患者糖代谢的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2012, 10(5):538-538.

9. 赵平. 比索洛尔治疗冠心病伴COPD的疗效及对肺功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2013, 22(7):727-728.

10. Yang YL, Xiang ZJ, Yang JH, L. Association of β-blocker use with survival and pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2020 Dec 7;41(46):4415-4422.