CACA之约-STAR TALK | 刘春玲教授：《ETER701研究》分中心诊疗-研究背后的故事

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期特邀新疆医科大学附属肿瘤医院刘春玲教授接受专访，就“贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）：一项随机、双盲、 Ⅲ期临床试验（ETER701）”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

刘春玲

新疆医科大学附属肿瘤医院 肺内科二病区主任 主任医师 硕士生导师

新疆医科大学附属肿瘤医院药物临床试验伦理委员会副主任

新疆医科大学附属肿瘤肺癌多学科首席专家

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

中国临床肿瘤学会CSCO免疫专委会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会COE新疆分中心主任

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤多学科综合治疗专业委员会副主任委员

中国健康促进基金会肺癌专委会常委

中国医药质量管理协会细胞质量控制与研究专委会常委

中国民族卫生协会卫生健康技术推广专家委员会常务委员，特邀专家

新疆卫健委“癌痛规范化治疗”专委会副主任委员

新疆抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

美国安德森癌症研究中心访问学者

《肿瘤医学论坛》：结合当前小细胞肺癌的诊疗现状，请您介绍一下您加入该研究的初衷。您认为安罗替尼的加入使得该治疗方案相比其他治疗方案有哪些独特的优势？

刘春玲教授：

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是肺癌里的一种类型，大约占肺癌发病率的15%，是一种恶性程度高的神经内分泌肿瘤[1]。大约70%的小细胞肺癌患者在初诊时已经处于广泛期（ES）的疾病状态，5年总存活率只有1-5%[2]。30余年来, 含铂双药化疗是广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗的标准方案，但患者中位总生存期仅为8~10个月左右，5年生存率仅为1%~2%[3]，难以满足临床治疗需求。近年来，免疫治疗的快速发展为ES-SCLC患者带来了新的希望，改变了ES-SCLC一线治疗格局。在化疗方案基础上加用免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）中位总生存期可延长2~4个月[4-9]，虽有效改善ES-SCLC的生存状态，但还是需要新的治疗方案让ES-SCLC实现进一步的突破。在免疫联合化疗的基础上增加CTLA-4抑制剂或TIGIT抑制剂，未能证明进一步改善生存。

ETER701研究有“贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和依托泊苷/卡铂（EC）”这一四药联合组，作为研究者我希望四药组合可以为ES-SCLC带来新的生存突破，让ES-SCLC患者有更多的选择。

《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项研究的主要结果？以及作为分中心您在该研究中印象最深刻的事情，比如：该研究入组患者的诊疗过程、生存期、生活质量等方面的影响？这些结果/案例对于您的临床实践有何指导意义？

刘春玲教授：

贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗一线治疗ES-SCLC（ETER701）是一项随机、双盲、 多中心的Ⅲ期临床试验[10]，本研究的主要研究终点为盲态中心评审的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期），旨在全面评估四药联合一线治疗ES-SCLC患者的有效性和安全性。本研究共入组738例患者，其中随机进入贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和EC组246例，安罗替尼和EC组245例，EC组247例。三个组基线均衡，其中脑转移患者占比10%左右。截至2022年5月14日，四药组相比于含铂双药化疗组显著延长PFS及OS，两组中位PFS分别为6.93个月vs 4.21个月（HR: 0.32, 95%CI: 0.26-0.41, p<0.0001）。两组中位OS分别为19.32个月vs 11.89个月（HR: 0.61, 95%CI: 0.46-0.79, p=0.0002）。两组的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为81.30% vs 66.80%、90.65% vs 87.04%，中位缓解持续时间（DoR）为5.75个月vs 3.09个月（HR: 0.31, 95%CI: 0.24-0.41, p<0.0001)。安全性分析显示：三级及以上治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为93.1% vs 87.0%；任意级别的导致停药的TRAEs发生率为8.5% vs 2.8%；任意级别的免疫相关不良事件（irAEs）发生率为42.7% vs 19.1%；四药组整体安全性均良好、可管理。

这项研究在我们中心入组了11例患者，其中有1例40岁的年轻女性患者给我留下了深刻印象，该患者因胸闷气短，伴痰中带血就诊，确诊时肿瘤负荷比较大且多发转移，同时伴有胸腔积液。患者就诊时中度贫血，同时还有低蛋白血症和严重的电解质紊乱。经过审查符合ETER701研究入排标准，参与ETER701研究用药两个周期之后，疾病就获得了一个很好的缓解，肿瘤负荷下降，病人情况明显改善，血红蛋白经过两个周期之后，也升到了95 g/L，电解质紊乱也得到了纠正，患者一直用药到现在，几乎接近CR的状态，PFS超过3年。事后揭盲确认该患者接受的是贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗四药组合的用药方案。

《肿瘤医学论坛》：请您结合小细胞肺癌的治疗现状谈一谈ETER701研究在临床研究或者临床治疗中的价值。

刘春玲教授：

IMpower133研究和CASPIAN研究建立了免疫检查点抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC的全新一线标准治疗模式。2020年，基于IMpower133研究（中位OS: 12.3个月），经中国国家药品监督管理局（NMPA）批准阿替利珠单抗联合化疗用于ES-SCLC的一线治疗。2021年， 基于CASPIAN研究（中位OS: 12.9个月），NMPA批准度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。自2022年开始，国产免疫检查点抑制剂开始在ES-SCLC的一线治疗领域开花结果。ASTRUM-005、CAPSTONE-1、EXTENTORCH、RATIONALE-312这四项注册研究[6-9]一线治疗ES-SCLC的mOS在15个月左右。ETER701研究一线治疗ES-SCLC的mOS为19.32个月，是截至目前注册III期研究最长的OS。我们看到从2020年到2024年，小细胞肺癌的OS不断刷新，从12个月到15个月，再到19.32个月，可选的治疗方案越来越多，生存获益也越来越好。值得一提的是，2024年ASCO公布了在IMpower133的基础上进一步探索抗血管生成药物与免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的BEAT-SC[11]研究数据。结果显示在阿替利珠单抗联合化疗的基础上加入贝伐珠单抗，mOS竟然比阿替利珠单抗联合化疗组低了3.6个月。当然，OS作为评估疗效的金标准，其评估易受后线治疗情况等诸多因素影响，BEAT-SC研究中OS数据尚不成熟，但是给到临床医生的提示是对SCLC患者进行全程管理至关重要。此外，对于四药模式本身，我们也需要深入考虑如何优化，包括维持治疗时长，抗血管生成药物维持剂量的调整，以及如何提高患者治疗依从性等问题。期待后续研究能够提供更多证据，以帮助临床应用四药联合方案，为患者带来最大化的临床获益。

参考文献：

[1]Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer [J]. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14; 7(1):3.

[2]Zhou T, Zhang Z, Luo F, et al. Comparison of First-Line Treatments for Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis [J]. JAMA Netw Open. 2020; 3(10):e2015748.

[3]Pavan A, Attili I, Pasello G, et al. Immunotherapy in small-cell lung cancer: from molecular promises to clinical challenges [J]. J Immunother Cancer. 2019 Aug 5; 7(1):205.

[4]Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al.A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med. 2018; 379 (23): 2220-2229.

[5]Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): A

randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet. 2019; 394(10212): 1929-1939.

[6]Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA. 2022, 328(12): 1223-1232.

[7]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol [J]. 2022; 23 (6): 739-747.

[8]Cheng Y, et al. EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo， in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). 2023 ESMO LBA93.

[9]Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial [J]. J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.

[10]Cheng Y, Chen J, Zhang W, et al. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial [J]. Nat Med. 2024 Jul 11.

[11]Ohe Y, et al. 2024 ASCO 8001 O.

指导专家：刘春玲教授 编辑：momo

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