仑卡奈单抗在英国获批，Clarity AD研究3年随访数据出炉

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时间是检验一切的标准。

2024年8月22日，英国药品和保健产品管理局（MHRA）官方网站显示，在对药物的获益和风险进行全面审查后，人源化抗可溶性聚集淀粉样蛋白-β（Aβ）单克隆抗体仑卡奈单抗已正式获批用于治疗AD源性轻度认知障碍和轻度AD患者，适用于载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）杂合子或非携带者的成年患者，这也是欧洲国家批准的首个针对早期AD（AD源性的轻度认知障碍或轻度痴呆）潜在病因的治疗方法。

可以看到，近年来随着学界对于阿尔茨海默病（AD）的病理认知加深，靶向AD核心病理产物β-淀粉样蛋白（Aβ）的药物开始绽放光彩。作为一种神经退行性疾病，新药能否安全有效地长程使用引起了研究者们的关注。2024年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2024）上最新披露了仑卡奈单抗（Lecanemab）的3年长期随访观察数据。在刚刚结束的首场“中国认知障碍专家带你看2024AAIC”线上直播会议上，复旦大学附属华山医院赵倩华教授对以上研究数据进行了详细分析，现撷取重点内容与君共享。

Clarity AD：18个月疗效已显，日久更见真金

2022年秋冬，Clarity AD试验的初步结果一经公布就引发了广泛关注，结果显示，与安慰剂相比，仑卡奈单抗治疗18个月时临床痴呆评定量表（CDR-SB）总分比安慰剂组降低0.45分（P = 0.00005），认知能力下降减缓了27%，并可持续减少大脑中的Aβ沉积（图1）和tau聚集，对于处于AD病程更早阶段的受试者（低水平 Tau 组），经仑卡奈单抗治疗18个月后整体功能衰退速度减慢了549%[1]。

图1 仑卡奈单抗在减少Aβ沉积方面初露头角

彼时研究者预计对CDR-SB的变化曲线进行斜率分析，结果显示随着时间的推移，预计仑卡奈单抗组和安慰剂组之间的差异将持续增加，现在这一预测成为现实。

Clarity AD OLE：36个月持续获益，疾病修饰治疗作用凸显

此次AAIC 2024披露的Clarity AD OLE旨在评估仑卡奈单抗的长期安全性和有效性，在OLE阶段包括安慰剂组在内的所有受试者均于知情后获得仑卡奈单抗治疗，随后研究者选择了匹配的AD神经影像计划（ADNI）队列作为对照。在干预设置方面，分为早期干预（early start）和延迟干预组（delayed start），前者在Clarity AD阶段即为仑卡奈单抗治疗，后者则为Clarity AD阶段的安慰剂组。

图2 Clarity AD OLE中三组的CDR-SB变化

扩展研究发现，从18个月到36个月，仑卡奈单抗治疗组和ADNI队列的CDR-SB评分差异持续扩大，36个月时CDR-SB评分分别较基线平均增加3.09分和4.04分，差异从18个月时的0.45提升至0.95分，可以看到仑卡奈单抗治疗组和对照组的治疗差距随时间进展越来越大，这也进一步证实了仑卡奈单抗的疾病修饰作用。而从安慰剂组的治疗结果来看，18个月后再接受仑卡奈单抗治疗后的CDR-SB评分变化与早期干预组相似，但无法抹平前期的获益差，提示仑卡奈单抗稍晚介入治疗仍能给患者带来获益，而早期干预带来的获益更大[2]。

在生物标志物方面，即使延迟使用仑卡奈单抗，影像检测也观察到Aβ明显减少，虽然在第30个月时并未追平早期干预组，但延迟干预组的Aβ负荷减少效果仍然值得瞩目。此外，更容易聚集成斑块且病理意义更重大的Aβ42在干预后也显著减少，提示即使晚期干预，仑卡奈单抗对于Aβ的清除效果也相当成功。

图3 持续治疗导致Aβ持续减少，Aβ42/40变化更显著

图注：左为淀粉样蛋白PET显示的Aβ减少，右为Aβ42/40比值的变化

AD是一种慢性、进行性的神经退行性疾病，因此需要进行长期治疗，而对于AD管理而言，目前最受关注的核心生物标志物为Aβ，其重要性贯穿AD患者的全生命周期。从无症状期开始，Aβ的持续产生和积累就伴随着病情进展，同时作为退行性神经病变，目前尚无法完全治愈，但长期治疗可以延缓疾病进展、尽可能长地维持认知功能。从上述研究结果来看，使用仑卡奈单抗长期治疗，患者在延缓病程方面可以持续获益，并且还能持续减少Aβ的产生。此外，当下新疗法出现后，欣喜之余很多家属又出现这样的关心与担忧：

• 使用仑卡奈单抗12个月或者18个月之后，接下来应该如何干预？

• 长期用药是否安全？

Clarity AD OLE此次披露的数据也给出了回应：本次OLE阶段观察到随着随访时间延长，不良事件的发生有一定程度增加。但赵倩华教授也指出，这些不良事件的发生在一个相对安全的范围之内。在使用抗Aβ单克隆抗体药物时通常会观察到淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），主要分为水肿型（ARIA-E）和出血型（ARIA-H）。Clarity AD OLE校正后的不良反应发生率中，ARIA-E和ARIA-H的发生率分别为6.8%和11.0%。

图4 Clarity AD OLE的不良事件发生统计

图注：a包括所有治疗后事件

赵倩华教授坦言，这方面披露的数据（图5）与团队既往的临床体会“比较接近”，即“绝大部分ARIA发生在治疗的前6个月，6个月之后相对就少了”。提及这一现象的可能作用机制，赵倩华教授认为或许和Aβ清除之后的血管重塑“有一定关系”。

图5 仑卡奈单抗治疗的患者长期安全性，以ARIA-E为例

赵倩华教授还介绍了另一项基于Clarity AD、Study 201研究及OLE部分的数据分析结果：与每2周给药一次（持续4年）相比，在18或24个月时开始每月维持给药对CDR-SB和Aβ-PET的影响相似（图6），提示在18个月之后可每4周一次用药进行维持治疗。

图6 18或24个月后开始每月维持给药，仑卡奈单抗获益可维持

分级预防：防微杜渐，老概念希冀新获益

除了分析仑卡奈单抗最新公布的长期疗效与安全性数据外，赵倩华教授在本次会议上还讲述了AD的三级预防理念。AD的三级预防主要聚焦于已确诊患者的功能障碍预防和康复、减轻病情进展的残疾、重视为患者及家属提供心理支持和社会服务、提高生活质量、晚期患者的症状缓解和姑息治疗、减轻病痛和延长生命等方面，在正在进行的二级预防试验中，除了仑卡奈单抗为代表的抗Aβ类药物外，研究者们也开始观察靶向Tau蛋白的“新兴”疗法。

图7 Aβ、Tau蛋白等生物标志物可用于预测疾病进展，成为AD预防的主要研究对象[3]

研究者们八仙过海，期望通过敲除相关RNA实现tau蛋白减少、抑制OGA酶减少 tau 病理产物积累、抑制tau蛋白的聚集等方向实现AD防治效果。

图8 AD的Tau蛋白病理过程和潜在的治疗靶点（红色X处为有潜力的治疗环节）

截至目前已有不下19种相关药物处于不同的临床试验阶段。然而或许是因为试验观察时间不足、靶向抗体的结合位点不是最佳位点等原因，几项研究已经失败。

图9 目前靶向Tau蛋白的试验进度

结语

AAIC 2024公布的Clarity AD OLE试验数据为早期AD的长期治疗提供了新的证据，为期36个月的研究扩展了之前18个月的Clarity AD试验，结果显示仑卡奈单抗持续治疗可带来长期获益，尤其是早期干预组效果更为显著。研究发现，即使在延迟治疗组中，Aβ也显著减少，进一步支持了Aβ作为AD核心病理靶点的地位。安全性方面，主要不良事件ARIA多发生在治疗前6个月，长期使用总体可接受。此外，药动/药效模型研究还发现18或24个月后改为每月维持给药与每2周给药效果相似，为长期治疗方案提供了新选择。这些发现不仅支持仑卡奈单抗在早期AD患者中的长期使用，也为临床实践中的给药策略和早期干预的重要性提供了有力证据，为AD的治疗带来了新的希望和方向。

参考文献：

[1] Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 9-21.

[2] Sperling, R., Selkoe, D., Reyderman, L., Youfang, C., Van Dyck, C. (2024, July 28 - August 1). Does the Current Evidence Base Support Lecanemab Continued Dosing for Early Alzheimer’s Disease? [Perspectives Session] Alzheimer's Association International Conference, Philadelphia, PA, United States.

[3] Leuzy A, Heurling K, Ashton N J, et al. Focus: medical technology: in vivo detection of Alzheimer’s disease[J]. The Yale Journal of Biology and Medicine, 2018, 91(3): 291.

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