华中科技大学吴钰周、董念国、史嘉玮《自然·通讯》：交互式免疫微环境调控的可再生心脏瓣膜材料

心脏瓣膜病是全球心血管疾病发病和死亡的主要原因，且目前没有药物可以阻止瓣膜恶化，因此瓣膜置换手术依旧是最有效的治疗方案。目前临床中使用的心脏瓣膜假体主要可以分为机械瓣膜和生物瓣膜两种。其中，机械瓣膜虽然使用年限较长但是患者需要进行终身的抗凝血治疗，而生物瓣膜由于不可再生和钙化导致其使用寿命仅为10-15 年。面对这些挑战，具有再生能力的组织工程心脏瓣膜的开发具有重大意义，但该种新型瓣膜假体的构建通常涉及到复杂的多种功能性药物分子的负载等复杂设计，这也极大的限制了其临床转化的潜力。

Figure. 1 PEG/PSBMA-DHV的制备及机制示意图

传统的基于共价键的交联策略，在提高瓣膜的力学强度的同时也会导致致密的孔隙结构的形成，同时由于其不可降解性导致在一定程度上妨碍了细胞的浸润，不利于再细胞化和组织再生。此外，传统的组织交联剂通常为生物惰性，难以指导细胞行为促进再生。理想的组织交联剂应该在材料植入体内后能够展现出缓慢降解的能力，满足细胞浸润的需求。同时，应该具备生物活性进一步加速再生进程。那么，如何通过高效且简单的策略实现对组织交联，同时满足上述需求，是目前亟需解决的问题。

在本文中，吴钰周教授及其团队提出了一种创新且高效的策略，利用1,1'-硫羰基二咪唑（TCDI）的化学特性，开发了一种新型交互式心脏瓣膜再生材料。这种材料基于TCDI交联能够形成可水解的硫脲和硫代碳酸酯键，实现了在材料降解过程中能够逐步释放硫化（H 2S），有效调节免疫微环境，促进组织修复和再生。

Figure. 2 TCDI交联心脏瓣膜的H2S释放机制探究

由于心肌的节律性收缩与松弛，心脏瓣膜会持续受到周期性的机械刺激。这就要求瓣膜材料不仅要在静态条件下表现优异的抗钙化和抗蛋白黏附的性能，即使在剧烈的循环力学刺激之后，依旧维持良好的性能。因此，研究团队以TCDI交联技术为基础，在脱细胞心脏瓣膜（DHVs）表面构建了一种PEG/PSBMA双网络水凝胶。该种策略不仅有效提高了心脏瓣膜的力学强度和稳定性，同时展现出良好的抗疲劳性能，经历500次循环拉伸测试后依旧展现出优异的抗钙化和抗蛋白黏附性能。

Figure. 3 PEG/PSBMA的抗钙化和抗蛋白黏附性能评估

最终，当将该材料植入体内，血液循环中的半胱氨酸等小分子激活材料的H 2S释放和降解，并驱动巨噬细胞向M2表型计划，促进细胞迁移和组织再生。为了更好模拟心脏瓣膜的体内环境，我们采用腹主动脉移植模型评价该材料的免疫调控和再生能力。从实验结果能够看到，植入体内28天后，PEG/PSBMA-DHV有效抑制了瓣膜钙化、 实现了完整内皮细胞层的重塑并明显促进了一型胶原的重塑。

Figure. 4 腹主动脉移植四周后的整体性能评价

总言而之，该研究利用TCDI作为交联剂，解决了非共价交联剂在稳定性和力学强度方面的不足，同时也克服了不可降解的共价交联剂可能导致的细胞浸润和组织再生受阻的问题。其所具备的H 2S释放能力也赋予PEG/PSBMA-DHV调节免疫反应的能力，有效地诱导巨噬细胞向具有抗炎和促进组织再生的表型转变。通过这种创新的方法，PEG/PSBMA-DHV在心脏瓣膜的内皮化、细胞化和组织重塑方面展现出了卓越的潜力，为心脏瓣膜的修复和再生提供了一种有效的解决方案。

上述研究成果近期以 “Facile engineering of interactive double network hydrogels for heart valve regeneration”为题，发表于Nature Communications期刊 (DOI: 10.1038/s41467-024-51773-0)。华中科技大学化学与化工学院吴钰周教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院董念国教授、史嘉玮教授为本文通讯作者，2022级博士研究生李金生和附属协和医院乔韡华为论文第一作者，华中科技大学为唯一通讯单位。

吴钰周教授简介

吴钰周，华中科技大学化学与化工学院教授、博导，国家级青年人才，主持国家重点研发计划“合成生物学”重点专项项目、湖北省重点研发计划项目等。本科毕业于浙江大学，于新加坡国立大学和德国乌尔姆大学分别获得硕士和博士学位，师从欧洲科学院院士Tanja Weil教授。2013-2016年先后在德国乌尔姆大学和德国马普高分子所担任课题组长。2016年9月起担任华中科技大学教授。主要从事新酶设计及合成生物新材料的研究，在Nature, J. Am. Soc. Chem, Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊已发表科研论文100余篇，授权中国发明专利10项，受邀合编学术专著4章，在国内国际学术会议中做邀请报告20余次。担任湖北省合成生物学学会理事、中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会青年委员、德国马普学会海外伙伴小组（Partner Group）负责人，J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等国际期刊的审稿人。研究成果曾被Nature亮点评述，被《科技日报》、《光明日报》等专题报道，入选2023年度华中科技大学重大学术进展、湖北省优秀科技论文奖，本人入选湖北省百名优秀女性科技创新人才。

课题组网站：
http://faculty.hust.edu.cn/wuyuzhou/zh_CN/index.htm

董念国教授简介

董念国，国家二级教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科主任、器官移植中心主任、心研所所长，中国医师协会心血管外科分会会长，中华医学会胸心血管外科分会副主任委员，国家心血管疾病医疗质量控制中心专家委员会副主任委员，国家心脏移植技术医疗质量控制中心专家委员会副主任委员，亚洲胸心外科学会（ASCVTS）2024主席。董念国是中国心衰外科领域的重要开拓者和领军人。在创新心脏移植关键技术、攻克心衰机械循环支持“卡脖子”瓶颈、解决生物瓣衰败国际难题等方面做出重要贡献。主持国家重大/重点科研项目12项，以通讯/第一作者在心血管顶刊Circulation、European Heart Journal等发表SCI论文141篇（中科院1区43篇，IF＞35分8篇、＞10分17篇）；以第一发明人获授权专利30项；主持制定国际专家共识1项、国内技术规范/共识11部；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项，部/省级科技进步特等奖1项、一等奖5项。获全国创新争先奖、卫生部有突出贡献中青年专家、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖等荣誉。

史嘉玮教授简介

史嘉玮华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管外科 教授、主任医师、博士生导师。1999年毕业于同济医科大学医疗系七年制班，2006年获华中科技大学外科学博士学位，2010年和2013年获中华医学会胸心血管外科分会Lillehei菁英奖和厄尔巴肯奖，2014-2016年美国西北大学Freinberg医学院访问学者。现任华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所办公室主任、心血管外科瓣膜研究室主任，主要社会兼职包括中国医师协会心脏重症专委会常委、湖北省医学会胸心外科分会心脏重症学组组长等。长期从事心血管疾病的临床和基础研究，在心脏组织工程、瓣膜病理生理、心脏移植等方向有较深入探讨。主持国家自然科学基金项目4项，作为主要成员参与国家重点研发计划、国自然重点项目等课题10项。作为主要成员获国家科技进步二等奖1项、湖北省科技进步特等奖1项和省部级一、二等奖8项。发表Sci论文四十余篇，包括Eur Heart J、 Adv Sci、Cardiovasc Res、J Thorac Cardiov Sur、Biomater Sci等期刊。

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来源：高分子科学前沿

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