糖尿病性心肌病研究新进展 | 心语新评

前 言

随着生活水平的提高，糖尿病逐渐成为危害人类健康的重要疾病之一，继发于糖尿病的心血管病变也极其常见。1972年，Rubler等发现排除患有冠状动脉硬化、高血压、心脏瓣膜病等疾病的糖尿病患者发生了特异性心肌病变，后被定义为糖尿病性心肌病，该疾病包括了微血管病变和心肌细胞代谢紊乱引起的心脏病变。糖尿病性心肌病是部分糖尿病患者发生心力衰竭（HF）和死亡的重要原因，严重影响患者的生活质量，因此对糖尿病性心肌病患者的早期干预治疗有着重要的意义。本期“心语新评”文献云点评，我们邀请到了复旦大学附属中山医院钱菊英教授、复旦大学附属中山医院陈章炜教授结合最新循证医学证据，多角度分析糖尿病性心肌病的相关内容，拓展疾病管理新思路。

陈章炜教授

对糖尿病性心肌病的最新研究进展进行了深入解读：

2024 HFA-ESC临床共识声明：糖尿病性心肌疾病1

图1. 2型糖尿病患者心脏功能障碍的机制

近日，欧洲心脏协会（ESC）心力衰竭协会联合心肌和心包疾病工作组发表共识，将糖尿病性心肌病定义为在糖尿病存在的情况下出现的心肌收缩和（或）舒张功能障碍。该共识还指出，2型糖尿病（T2DM）与HF之间的病理生理机制包括心肌代谢改变、能量代谢受损、糖毒性、脂肪毒性和氧化应激、心肌纤维化/肥厚以及舒张功能障碍等，这些过程促进心肌重构、收缩和舒张功能障碍及微血管疾病，最终导致HF。因此，共识建议糖尿病患者应积极筛查HF，并强调风险评估的重要性，以识别可能从预防策略中获益的高风险个体。近来，一些用于预测T2DM患者未来HF风险的评分被开发出来，这些评分大多基于易于获得的临床数据、心电图和实验室变量，但未考虑到可能存在的无症状心脏结构和/或功能异常（因评分在基于人群的研究数据有限）。尽管如此，这些评分已被证明在不同基线风险的队列中能够可靠地预测中期（即5年内）HF风险。

表1. 2型糖尿病患者HF事件风险评估评分

此外，共识还总结了当前糖尿病性心肌病尚未解决的问题：①目前为止，关于糖尿病性心肌病的定义尚未达成共识；②糖尿病性心肌病的临床表型和演变阶段仍存在不确定性；③鉴别诊断和与其他心肌病的重叠特征仍不确定；④在T2DM患者中观察到的心脏结构/功能异常很常见，但非特异性；⑤目前T2DM中发生HF的风险预测模型基于临床、生物标志物和心电图变量，但尚未考虑无症状的心脏结构/功能异常，其潜在的附加预测价值仍不确定；⑥对于没有确诊心血管疾病或多种危险因素的T2DM伴无症状心脏异常的患者，HF预防是一个悬而未决的问题；⑦缺乏糖尿病性心肌病的既定定义，限制了靶向治疗方案的探索；⑧心衰患者的随机临床试验中未发现糖尿病性心肌病的潜在病因。

尽管存在这些不确定性，但T2DM与HF发展的关联是无可争辩的。将T2DM伴无症状心脏异常患者确定为HF的高风险患者，这些患者可能受益于进一步的风险评估和预防，但往往仍未得到识别。因此，进一步提高对糖尿病性心肌病的理解并认识到其在心血管事件链中的位置具有重要临床意义。此外，未来的研究应侧重于提供有效的策略，以预防继发于糖尿病的心血管病变，进而减轻HF的总体负担。

ARISE-HF试验：选择性醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病性心肌病患者的随机试验2

ARISE-HF是一项全球性、Ⅲ期、随机、安慰剂对照、双盲的临床试验，旨在评估一种选择性醛糖还原酶抑制剂AT-001对于治疗糖尿病性心肌病患者运动能力的有效性。该研究结果发表于J Am Coll Cardiol杂志（IF=21.7）。

研究纳入了来自62个地区的691例处于B阶段HF（HF前期）且活动耐量降低的患者，以1:1:1的比例随机分配至安慰剂组（n=230）、低剂量（1000 mg bid）（n=230）和高剂量（1500 mg bid）（n=231）AT-001治疗组，在治疗前和治疗15个月后进行心肺运动试验（CPET），主要终点为从基线到15个月期间CPET测定的最大摄氧量（VO2峰值）变化。

研究发现，从基线到15个月，安慰剂治疗组患者的VO2平均峰值下降0.31 mL/kg/min，VS 基线P=0.005；高剂量组AT-001的VO2平均峰值变化不显著（下降0.01 mL/kg/min，VS 基线P=0.21）；安慰剂组和高剂量AT-001组之间的VO2峰值差异（0.30 ml/kg/min）未达到统计学意义（P=0.19）。

图2. ARISE-HF研究的主要结果

同样，在接受低剂量AT-001治疗的患者中，峰值VO2下降了0.29 mL/kg/min，与安慰剂相似（P<0.84）。

在基线时未使用钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）或者GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）的预设亚组中，高剂量AT-001组的峰值VO2改善了0.08ml/kg/min，安慰剂组和高剂量AT-001组之间的VO2峰值差异为0.62 ml/kg/min（P=0.04）。

研究结果表明，与安慰剂相比，虽然接受AT-001治疗15个月并没有显著改善糖尿病性心肌病患者的运动能力；然而在未使用SGLT-2i或者GLP-1 RA的患者中，AT-001表现出显著的改善患者运动耐力的效果。

尼可地尔减轻糖尿病性心肌病中心脏微血管铁死亡：线粒体定位的 AMPK-Parkin-ACSL4 信号通路的作用3

一项发表在Pharmacol Res杂志（IF=9.1）的研究，旨在探讨尼可地尔对糖尿病性心肌病内皮细胞铁死亡的保护作用及其机制。研究采用凝集素灌流实验评估心脏微血管灌注情况，同时通过mt-Keima转染和透射电子显微镜评估线粒体自噬情况，使用mRNA测序、荧光染色和蛋白免疫印迹法评估铁死亡情况。

研究结果表明，长期糖尿病患者接受尼可地尔治疗后，微血管灌注和结构完整性得到改善，从而减轻心脏微血管损伤，改善心功能和重构。转录组测序和生化分析表明，糖尿病后心脏微血管内皮细胞发生铁死亡，Pink1/ parkin依赖的线粒体自噬受到抑制。尼可地尔可通过促进Pink1/ parkin依赖的线粒体自噬抑制线粒体相关铁死亡。此外，尼可地尔增加AMPKα1的磷酸化水平并促进其线粒体易位，进而通过线粒体自噬抑制ACSL4的线粒体易位，最终抑制线粒体相关的铁死亡。重要的是，线粒体定位的AMPKα1（mitoAα1）过表达在线粒体自噬、铁死亡和心血管保护方面与尼可地尔具有相似的益处。

图3. 尼可地尔通过线粒体定位AMPK-Parkin-ACSL4通路减轻内皮细胞铁死亡和心脏微血管损伤

综上所述，该研究阐明了线粒体内定位的AMPK-PARKIN-ACSL4信号通路是调控线粒体相关铁死亡的潜在机制，并揭露了尼可地尔通过抑制心肌微血管/内皮细胞铁死亡进而改善糖尿病性心肌病的重要治疗作用。

钱菊英教授

对解读内容进行精彩点评：

糖尿病性心肌病是糖尿病患者心脏疾病的一种特殊类型，该病逐步进展将导致心室顺应性减低、心肌收缩功能减退、HF以及心源性休克，甚至可能发生猝死。 随着糖尿病患病率的上升和人口老龄化的加剧，糖尿病所致HF的发生率亦在逐年增加。 我国是糖尿病大国，所以糖尿病性心肌病相关的问题应得到高度重视。

2024年欧洲心力衰竭协会（HFA）与欧洲心脏病学会（ESC）共同发布的临床共识声明介绍了目前T2DM和HF之间的关联，简要讨论了相关的病理生理机制，并强调了风险评估对于预测T2DM患者HF发生的重要性不可忽视。同时，共识也特别提出了糖尿病性心肌病新的定义，该定义不仅为临床诊断提供了明确的依据，也为未来的临床研究提供了统一的标准，有助于在全球范围内进行更为一致和系统的研究工作。此外，通过总结当前的认识和不确定性，共识旨在促进更深入的研究，揭示T2DM与HF之间更为复杂的关联机制，并推动开发出更为有效的诊断和治疗方法，从而实现更好的临床管理，最终改善糖尿病性心肌病患者的预后和生活质量。

近期，在美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）上公布了一项关于糖尿病性心肌病的ARISE-HF研究。该研究评估了选择性醛糖还原酶抑制剂AT-001治疗糖尿病性心肌病患者的疗效，通过不同剂量的研究药物与安慰剂对照进行试验。结果显示，AT-001在改善糖尿病性心肌病患者的运动能力方面未能达到预期效果。然而，在基线时未接受SGLT-2i或GLP-1 RA治疗的患者亚组中，AT-001显著提高了患者的运动耐量。该研究为我们提供了一些重要启示，未来在改善糖尿病性心肌病患者的临床症状和预后方面，药物探索仍需进一步进行。此外，不同糖尿病治疗药物之间的相互关系亦值得深入探讨。

尼可地尔是一种ATP敏感性钾通道开放剂，临床上已广泛用于治疗微血管障碍。除扩张微血管外，其还具有扩张大血管的作用，因此主要用于冠心病心肌缺血患者的治疗，以改善其缺血相关症状。我们团队最近做的一项基础研究显示，尼可地尔可改善糖尿病性心肌病患者心肌代谢相关的一些指标，该研究揭示了尼可地尔可以通过线粒体定位的AMPK-Parkin-ACSL4信号通路减轻内皮细胞铁死亡和心肌微血管损伤，这一发现不仅为尼可地尔在糖尿病性心肌病治疗中的潜在应用价值提供了理论基础，也为理解糖尿病性心肌病的病理机制提供了新的视角。研究表明，糖尿病所导致的线粒体损伤和自噬抑制是糖尿病性心肌病的重要病理机制之一，尼可地尔可通过促进线粒体自噬，抑制铁死亡，显示出其在心血管保护方面的潜力。这项研究为糖尿病性心肌病的治疗提供了新的思路。未来，我们期待在糖尿病性心肌病患者中进行随机对照研究，以验证尼可地尔在改善患者症状和预后方面的临床价值。

总之，糖尿病性心肌病作为一种复杂的心脏代谢性疾病，面临着诊断和治疗的双重挑战。未来应进一步优化和验证糖尿病性心肌病的诊断标准，特别是在无症状阶段进行早期筛查，这将有助于早期干预、防止病情的进展。此外，未来研究应重点探索更多靶向糖尿病性心肌病病理机制的新药。尼可地尔研究揭示的AMPK-Parkin-ACSL4信号通路为理解糖尿病性心肌病的发病机制提供了新的线索，未来研究应深入探讨这一信号通路在糖尿病性心肌病中的具体作用，寻找更多可能的治疗靶点，并开发出更加有效的诊断和治疗方法，以减轻这一疾病所带来的负担，进而提高糖尿病性心肌病患者的生活质量，改善患者的预后。

专家简介

钱菊英教授

• 二级教授，主任医师，博士生导师

• 复旦大学附属中山医院副院长，心内科副主任

• 国家放射与治疗临床医学研究中心执行主任

• 上海心血管病临床医学中心副主任

• 上海放射与治疗临床医学研究中心负责人

• 中华医学会心血管病学分会常委

• 中国医促会心血管病分会副主任委员

• 中国医促会心血管健康医学分会副主任委员

• 中国女医师协会心脏与血管专委会副主任委员

• 上海医学会心血管病分会名誉主任委员

• 上海医师协会心血管内科医师分会会长

• 上海医师协会内科医师分会副会长

• 欧洲心脏病学会Fellow（FESC）

• 美国心脏病学院Fellow（FACC）

• 亚太介入心脏病学会Fellow(FAPSIC)

• 上海市科委优秀学术带头人，上海市医学领军人才，上海市卫健委优秀学科带头人

• 曾获得上海市新长征突击手、上海市三八红旗手、上海市青年科技英才、上海市卫生系统银蛇奖、上海市卫生局先进工作者、上海市“十佳医生”等奖励及荣誉称号

• 2016年获得上海市五一劳动奖章，2018年被评为中国“最美女医师”，2022年获评“上海医务工匠”“上海工匠”，2023年获评“全国巾帼建功标兵”，2023年上海市巾帼创新领军人物

• 《上海医学》杂志副主编

• 《中华心血管病杂志》（网络版）副主编

陈章炜教授

• 医学博士

• 复旦大学附属中山医院副主任医师，副教授，硕士生导师

• 上海理工大学硕士生导师

• 专长冠心病介入治疗，冠状动脉微循环功能障碍、冠脉内影像学

• 主持课题10余项，其中国家自然基金项目3项

• 参与多项科技部重点研发项目、上海市科委及上海申康重大项目研究

• 授权专利8项；发表论文90篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文40余篇：包括在 Circulation-Cardiovasc Imaging, Basic Res Cardiol, Diabetes, BMC Medicine, Eur Heart J-Cardiovasc Imaging等杂志发表

• 上海市卫生系统“优青”

• 上海市优秀青年专科医师

• 复旦大学“十佳百优”医务青年

• 中国心磁技术专家协作组副秘书长

• 中国医疗保健国际交流促进会心血管病学分会委员

• 中国老年医学会心电与心功能分会青年委员

• 《中国心血管病研究》杂志青年编委

• 上海医学会心血管分会心血管病与代谢学组委员

• 获得2022年度华夏医学科技奖二等奖，2020年度“上海医学科技奖”一等奖

• 多次参加ESC、TCT、AHA、ACC会议交流并做口头发言

参考文献：

1.Seferović PM, et, al. Eur J Heart Fail. 2024 Jun 19.

2.Januzzi JL Jr, et, al. J Am Coll Cardiol. 2024 Jul 9;84(2):137-148.

3.Chen Z, et, al. Pharmacol Res. 2024 Feb;200:107057.

审批编号：SIG-NP-20240815-002

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