乳标视界丨乳腺癌ADC的成药靶点“新贵”——Nectin-4

●前言

Nectin-4（细胞粘附分子4）是Nectin家族成员，在人胚胎和胎盘组织中特异性富集，成年后表达显著下降。既往研究表明过表达的Nectin-4可能诱导包括乳腺癌在内的实体瘤进展，是乳腺癌预后的一个不良因素。目前，以Nectin-4为靶点开发的抗体药物偶联物（ADC）维恩妥尤单抗（EV）、9MW2821和ADRX-0706已获得初步进展。小编将通过本文带您了解乳腺癌标志物的“新贵”——Nectin-4。

Nectin-4的生物学功能

Nectin-4又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4（PVRL4），由NECTIN4基因编码，分子质量在66kDa左右，曾因作为脊髓灰质炎病毒的受体而受到关注。与Nectin家族其他三个蛋白的广泛分布不同，Nectin-4大量在胚胎组织、皮肤和胎盘中表达，成年后表达水平降低。近年研究发现，Nectin-4在乳腺癌和其他几种恶性肿瘤中同样过度表达，因此被视为一种具有潜力的抗肿瘤靶点1。

Nectin-4是一种I型的单次跨膜蛋白，属Ca2+依赖性免疫球蛋白样分子，由胞外结构域、一个跨膜区和一个胞质尾组成。其中胞外结构域包含一个膜远端IgV结构域和两个IgC结构域，可与多种生长因子受体结合，包括EGFR、HER2等，进而影响多条信号转导途径，对细胞生长、迁移和凋亡产生重大影响。Nectin-4胞质尾可通过其C末端的氨基酸序列与衔接分子afadin结合，随后afadin会结合并募集丝状肌动蛋白组件(F-actin)，从而促进细胞与细胞之间的粘附2。

图1. Nectin-4的生物学功能一览2

Nectin-4与乳腺癌

研究报道，Nectin-4可诱导与细胞增殖相关的PI3K/AKT通路，实现癌症干细胞自我更新的功能3,4。Nectin-4顺式与HER2相互作用，促进其二聚化，随后激活PI3K-AKT信号通路，介导DNA合成。此外，Nectin-4还可与HER2协同激活MST1/2-LATS1/2信号，抑制YAP对SOX2基因表达的抑制作用，从而增强细胞增殖。

在乳腺癌干细胞转移模型中发现Nectin-4表达显著上调，因此可作为乳腺癌干细胞的标志物，在2005年的一项研究中5，超过50%的转移性乳腺癌患者的血清中发现可溶性Nectin-4的表达。在缺氧条件下，Nectin-4胞外结构域被ADAM17从细胞表面切下。Nectin-4胞外结构域与内皮整合素-β4相互作用并通过Src、PI3K、AKT和iNOS激活诱导肿瘤血管生成。除了PI3K/AKT通路外，Nectin-4还参与其他信号通路的转导过程。Nectin-4胞外结构域诱导CXCR4表达。肿瘤细胞分泌CXCR4以吸引淋巴管内皮上的CXCL12。CXCR4/CXCL12轴刺激VEGF-C和LYVE-1促进淋巴管内皮细胞生长和迁移6。

靶向Nectin-4 ADC前景辽阔

01

EV

近年来，Nectin-4基于以上特质，成为了肿瘤成药靶点“新贵”，2024年8月，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示Nectin-4靶向ADC EV获批上市7，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

2024年美国临床肿瘤学会年会（2024 ASCO）公布了EV-202乳腺癌队列的研究结果8。EV-202是一项开放标签、多队列II期试验，纳入符合条件的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，在乳腺癌队列中，患者既往接受过紫杉或蒽环类药物，包含至少1种标准细胞毒性治疗方案，局部晚期或转移性乳腺癌患者接受过≤2线的细胞毒性治疗，并且既往接受过PD-1/L1抑制剂（TNBC）或联合CDK4/6抑制剂的内分泌治疗（HR+/HER2- BC）。研究主要终点是确认的客观缓解率（ORR）；需要在40例可评估患者中有≥10例（TNBC）或≥12例（HR+/HER2- BC）患者出现疾病缓解以证明其抗肿瘤活性。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性/耐受性。

TNBC队列共纳入42例女性患者，中位随访时间为11.8个月，中位年龄为53岁，64%的患者接受了≥2线的转移性乳腺癌系统治疗，33%的患者接受过戈沙妥珠单抗（SG）治疗。

HR+/HER2- BC队列纳入45名女性患者，中位随访时间为11.2个月，中位年龄为57.0岁，73%的患者接受了≥3线的转移性乳腺癌系统治疗。

HR+/HER2- BC队列的确认ORR为15.6%，TNBC队列的ORR为19%。预先设定的总缓解率效能标准未达到。HR+/HER2- BC队列的DCR为51.1%，TNBC队列的DCR为57.1%。PFS方面，HR+/HER2- BC队列为5.4个月，中位随访时间为5.45个月。而TNBC队列的中位PFS为3.5个月，中位随访时间为9.46个月。

图2. EV-202研究乳腺癌队列PFS

安全性方面，100%和44%的患者分别出现了与治疗相关的任何级别和≥3级不良事件（AE），在HR+/HER2- BC队列中，与治疗相关的不良事件（TRAE）导致33%的患者减少剂量，44%的患者中断治疗，11.1%的患者停药。在TNBC队列中，因TRAE导致28.6%的患者减少剂量，35.7%的患者中断治疗，未报告患者因TRAE停止治疗。

02

9MW2821

同样在2024 ASCO上，另一种靶向Nectin-4的ADC 9MW2821研究成果公布9。

NCT05216965是I/IIa期剂量递增和扩展试验，旨在评估9MW2821在晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。研究纳入260例局部晚期或转移性实体瘤患者。主要目标是评估9MW2821的安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学。

安全性方面，在1.5mg/kg组中，6例患者中仅1例出现剂量限制毒性（4级中性粒细胞减少症持续时间超过5天）。在达到1.5mg/kg时未达到最大耐受剂量，出于耐受性考虑，将推荐II期剂量（RP2D）定为1.25mg/kg；疗效方面，在包括20例的三阴性乳腺癌队列中，ORR和DCR分别为50.0%和80.0%，在其他实体瘤类型的患者中也观察到客观缓解。

以上数据表明，9MW2821在包括TNBC患者在内的多个实体瘤种中显示出抗肿瘤活性，安全性可控。

03

ADRX-0706

ADRX-0706是又一种靶向Nectin-4的ADC，2024美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了其与EV对比的关键临床前研究的数据10。ADRX-0706在各种适应证的多种体内癌细胞系和患者来源的异种移植小鼠模型中的疗效优于EV，且优化的药物接头可能转化为更大的治疗窗口。

ADRX-0706的临床前疗效和安全性支持其进入临床评估，目前，Ia/Ib期研究（NCT06036121）正在进行中。

未来展望

既往研究表明，Nectin-4的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关。其可能通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭来加速肿瘤的进展。此外，Nectin-4还可能通过影响肿瘤微环境，增强肿瘤细胞与周围组织的相互作用，从而促进肿瘤的生长和转移。由于其在乳腺肿瘤细胞中的特异性表达上调，Nectin-4已成为乳腺癌治疗热门的成药靶点。新型ADC EV、9MW2821、ADRX-0706等均有不同程度的研究进展，这为乳腺癌的靶向治疗提供了新的方向。

总的来说，Nectin-4在乳腺癌中的作用为我们理解肿瘤生物学提供了新视角，同时也为乳腺癌的早期诊断和治疗开辟了新的路径。未来的研究应进一步探讨Nectin-4的具体机制及其作为治疗靶点的应用潜力，以改善乳腺癌患者的预后。

参考文献：

1.Challita-Eid, et al. Cancer Res. 76, 3003–3013.

2.Li K, et al. Front Oncol. 2024 Mar 28;14:1354543.

3.Das, D.,et al. Pharmacol. 76, 471–479

4.Siddharth, S., et al. Clin. Exp. Metastasis 33, 661–675.

5.Fabre-Lafay, S.,et al. J. Biol. Chem. 280, 19543–19550

6.Wang H, et al. Eur J Pharmacol. 2023 Dec 5;960:176129.

7.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

8.Antonio Giordano, et al. 2024 ASCO. Abstract 1005.

9.Jian Zhang, et al. 2024 ASCO. Abstract 3013.

Maria Shahmoradgoli, et al. 2024 AACR. Abstract 1902.

编辑：Ryland

审校：KIKI

排版：KIKI

执行：Squid

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