Neuron | 张磊/王樑团队联手破译人类血脑/血瘤屏障分子密码

血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）是维持神经系统稳态的重要屏障，也是阻碍药物进入神经系统的关键障碍。全面系统解析人血脑屏障分子特征和在病理发生中的关键改变是认识中枢神经细胞生命活动规律和设计高效中枢神经组织药物递送策略的关键。

2024年8月26日，陕西师范大学张磊/解源团队与空军军医大学唐都医院王樑团队合作在Neuron发表题为Single-cell dissection of the human blood-brain barrier and glioma blood-tumor barrier的研究论文，该研究应用单细胞测序技术分析了胶质瘤及邻近正常脑组织样本，解析了人类血脑屏障与胶质瘤血瘤屏障图谱，并揭示了血脑屏障在胶质母细胞瘤（GBM）中的异常特征，为中枢系统疾病治疗策略的研究提供了新的科学依据。

该研究首次利用单细胞RNA测序技术对人类血脑屏障和胶质瘤血-肿瘤屏障进行了详细的细胞分析。这项研究基于从13个手术切除的胶质瘤样本及其周围正常脑组织中提取的细胞，共计分析了103,230个细胞的转录组，包括57,324个内皮细胞和27,703个血管壁细胞。

研究团队进一步聚类分析了内皮细胞转录组，识别出了八个亚群，其中五个亚群对应动脉、动脉小管、毛细血管、小静脉和静脉，展示了完整的动静脉（A-V）轴线特征。此外，还发现了两个特有的胶质母细胞瘤相关的内皮细胞亚群，进一步揭示了肿瘤对血管特性的独特影响。通过对27703个血管壁细胞转录组分析，研究团队对血管壁细胞也进行了深入的研究。在正常脑组织和较低级别胶质瘤组织中鉴定出了三种动脉平滑肌细胞，一种静脉平滑肌细胞和两种血管周细胞。在胶质母细胞瘤组织中的血管壁细胞主要由特殊的一个血管周细胞亚群组成，这些细胞合成大量的MMP9和胶原。利用SPIN算法，基于细胞转录组，对正常脑组织的血管内皮细胞亚群进行排序，发现血管壁细胞并非沿着动脉-毛细血管-静脉的解剖学结构排列，而是沿着周细胞-静脉平滑肌细胞-动脉平滑肌细胞排列，并在静脉平滑肌细胞和动脉平滑肌细胞之间呈现出“突然转变（abrupt transition）”。这个特征与血管内皮细胞沿着动静脉轴呈现出“逐步变化（zonation）”的特征显著不同。

通过整合分析发现，胶质母细胞瘤中的多种血管细胞类型存在系统性的细胞外基质和胶原蛋白重塑。这项研究通过对包括内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞等在内的不同血管细胞类型进行差异基因表达分析，比较了非恶性脑组织与低级别胶质瘤和GBM样本的差异。结果表明，在低级别胶质瘤中血管细胞的变化相对较少，但在GBM中则出现了显著的基因表达变化，尤其是涉及细胞外基质和胶原蛋白的基因（如COL1A1、COL1A2等）在多种细胞类型中被上调。这些结果表明，细胞外基质和胶原重塑是GBM中多种细胞类型的普遍现象。胶原蛋白过度沉积和异常纤维排列可导致组织结构僵硬，阻碍化疗药物的渗透。胶原蛋白合成和修饰的关键酶LOXL2在GBM的多种血管细胞类型中显著上调，可能成为新的治疗靶点。应用LOXL2抑制剂PXS-5153A对三种不同的GBM小鼠模型进行了治疗，结果表明该抑制剂显著增强了化疗药物替莫唑胺（TMZ）的递送，协同增强化疗效果，延长了荷瘤小鼠生存期。

该项研究不仅为未来的脑肿瘤治疗提供了重要的新方向，还为神经血管和神经肿瘤学研究奠定了坚实的基础。

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(24)00571-3

制版人：十一

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