Cell：油酸通过改变阴道菌群组成，改善细菌性阴道病的治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

特定的女性生殖道微生物群与不良健康后果相关，例如早产、不孕、宫颈发育不良和性传播感染，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）。细菌性阴道病（Bacterial vaginosis，BV） 是一种与上述不良后果相关的女性生殖道微生物群综合征，影响着全球多达58%的成年女性。BV的临床特征包括分泌物、异味和黏膜炎症，在微生物学上的特点是乳酸菌缺乏和多种厌氧菌占据优势。健康的女性生殖道微生物群通常由单一的乳杆菌主导，例如卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）、格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri ）等，而惰性乳杆菌（Lactobacillus iners） 主导则具有更高的BV风险。

使用抗生素甲硝唑（MTZ）进行的标准一线治疗在某些情况下可解决细菌性阴道病（BV），但超过 50%的患者在治疗后的1年内会复发。BV频繁复发的一个潜在解释是，甲硝唑倾向于改变女性生殖道微生物群的组成，使其由卷曲乳杆菌转变为惰性乳杆菌主导。此外，与BV相关的其他细菌对甲硝唑的耐药性也可能促进复发，但甲硝唑耐药性的临床意义仍不明确。

采用辅助性非抗生素策略（例如阴道微生物群移植和含卷曲乳杆菌的活体生物治疗产品）的研究性干预措施，与单独使用甲硝唑相比，显示出了希望，但治疗后的复发仍很常见。据悉，目前还没有通过选择性抑制惰性乳杆菌或促进卷曲乳杆菌生长来促使卷曲乳杆菌在女性生殖道微生物群中重新占据主导地位的疗法。

但与其他女性生殖道乳杆菌相比，惰性乳杆菌的基因组规模更小和代谢能力更低，这表明针对代谢差异来抑制惰性乳杆菌或促进卷曲乳杆菌是可行的。

2024年8月19日，哈佛大学、麻省理工学院的研究人员合作，在Cell期刊发表了题为：Vaginal Lactobacillus fatty acid response mechanisms reveal a metabolite-targeted strategy for bacterial vaginosis treatment 的研究论文。

该研究发现，油酸（OA）等不饱和长链脂肪酸能够同时抑制惰性乳杆菌并促进卷曲乳杆菌的生长，而这一能力依赖于在卷曲乳杆菌等生殖道乳杆菌中保守、而惰性乳杆菌中不存在的油酸水合酶（ohyA）基因和假定的脂肪酸外排泵（farE）基因。在体外模型中， 油酸比甲硝唑（MTZ）更有效地促进了卷曲乳杆菌的主导地位，从而揭示了一种基于代谢的细菌性阴道病（BV）治疗方法。

哺乳动物的黏膜表面富含长链脂肪酸（LCFA），其可作为细菌膜成分及其他过程的关键营养物质和组成部分。然而，某些不饱和长链脂肪酸（uLCFA）对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也能发挥抗菌活性。uLCFA对女性生殖道乳杆菌属细菌的影响尚未得到系统评估。研究团队推测，uLCFA代谢可能成为差异性调节女性生殖道乳杆菌的一个靶点。

在这项研究中，研究团队探索了顺式-9-不饱和长链脂肪酸 （cis-9-uLCFA） ，例如油酸（Oleic acid，OA） 对女性生殖道杆菌属物种的影响，并评估了它们调节微生物群组成的潜力。

实验结果显示，cis-9-uLCFA选择性地抑制了惰性乳杆菌（Lactobacillus iners），但有力地促进了其他乳杆菌的生长。 通过转录组和基因组分析，研究团队进一步确定了油酸 上调的基因，包括一个假定的脂肪酸外排泵（farE） 基因和油酸水合酶（ohyA） 基因， 这些基因在非 惰性乳杆菌 物种中是保守的，但在惰性乳杆菌中不存在 。

使用遗传上易处理的格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri ），研究团队证实了farE是油酸抗性所必需的。对OhyA酶的表征表明它们在体内具有强大活性，并揭示了非惰性乳杆菌可以利用OhyA酶从生化角度隔离油酸用于磷脂合成 。

这项研究支持ohyA基因和farE基因赋予非惰性乳杆菌在富含顺式-9-不饱和长链脂肪酸（例如油酸）环境中的竞争优势。 基于该发现，单独使用油酸（OA）治疗，或联合油酸（OA）与甲硝唑（MTZ）治疗，可以在体外促进卷曲乳酸杆菌在细菌性阴道病样细菌群落中的优势地位。

综上所述，这项研究强调了女性生殖道中乳杆菌属不同物种在脂肪酸代谢方面的物种特异性差异，进而揭示了细菌性阴道病（BV）的潜在治疗策略——顺式-9-不饱和长链脂肪酸（例如油酸） 能够选择性地抑制惰性乳杆菌（Lactobacillus iners），同时促进有益乳杆菌例如卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）的生长。惰性乳杆菌由于缺失关键基因ohyA和farE，导致其易受油酸影响，而其他乳杆菌则 利用两种基因抵抗油酸并将其转化用于生长。 这些发现表明，基于代谢物的方法可以通过建立有利于卷曲乳杆菌的优势地位来增强细菌性阴道病（BV）的治疗效果。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00823-7