深挖，T细胞受体（TCR）相关药物

前言

先看几个时髦的药物名词：γδT药物、TCR-T细胞药物、TCR药物、双抗/BiTE！

这几种药物形式，不知道大家能否看出来有什么共同点呢？

这个问题看上去非常简单，实际上也不难回答： 他们都和T细胞有关！

但问题再进一个深度，他们在T细胞的哪个 “关键元件” 上有共同交集？

答案就是我们今天的主题： T细胞受体（TCR）复合物！

想必很多人从题目中能猜到这个答案。但这里面有的是对TCR进行编辑、有的把TCR作为靶点，有的把TCR作为药物，要是把些关系捋清楚，机制说明白，确实就有些让人头晕目眩了。

今天这一篇，咱们就努力把这个事情掰扯扯明白！

1、T细胞受体（TCR）复合物

T细胞受体是一个非常大的复合物，包含TCR、CD3复合物、共受体（CD4或CD8）三部分。

1.1 T细胞受体（TCR）

TCR是T细胞表面的跨膜的受体，起到识别抗原，是激活T细胞的触发元件。TCR结构是两条通过二硫键结合的异二聚体链，每条链的胞外区都包含两个Ig类似的结构。

TCR链的远端的Ig结构类似抗体的可变区，包含3个CDR区，具有特异的识别能力，当然这个区的形成也需要VDJ重排、体细胞突变等流程（这不是今天的重点，改天写这个）。这样TCR两条链的外端Ig结构就形成了类似Fab的结构，起到识别不同抗原的作用。

图注：αβ（A）和γδ（B）两种TCR的结构比较

TCR的按照两条链的不同分为：αβ和γδ两种。表达γδ TCR的T细胞含量较少，仅仅占血液和外周淋巴系统T细胞数目的1-5%；但在表皮组织中比较多，可以占到50%，如皮肤、小肠绒毛、肺部等。γδ TCR识别抗原不需要MHC分子的帮助，除了识别多肽外，他还可以识别脂质、磷脂、核酸以及其它非肽类抗原。

1.2 CD4和CD8共受体

在TCR结构外，还存在共受体。共受体的作用是在TCR识别MHC递呈的多肽时提供帮助。共受体在胞外可以特异的和MHC分子结合，在胞内和Lck激酶关联，在TCR信号中起到放大和增强的作用。

图注：CD4和CD8的二维（a）和三维（b）结构示意图。

共受体包括两种，CD4和CD8。CD4是由4个Ig结构的棒状结构，CD8是通过二硫键形成的异二聚体，每个单体都是一个类Ig结构。每一个T细胞只能选择CD4或者CD8中的一种作为共受体。

不同的共受体可以辅助TCR识别不同MHC分子递呈的多肽。MHI-I递呈的多肽由CD8辅助识别，这类细胞是杀伤性T细胞CTL；MHC-II递呈的多肽由CD4辅助识别，这类细胞是辅助T细胞（Th）。

1.3 CD3复合物

CD3复合物是TCR复合物必不可少的组成部分。其包括CD3γ 链、CD3δ链和两条CD3ε链。CD3复合物、TCR以及CD3-zeta（ζ 链）共同完成T细胞激活功能。

图注：CD3亚基的2D（左侧）和3D（右侧）示意图

TCR的胞内结构非常短（几乎没有），其胞内信号的转导必须需要CD3复合物的辅助，因此TCR必须和CD3复合物连接。 因此，T细胞的CD3是阳性表达的。 结合上文的共受体，引出了另外一个常见知识点，CD3 + CD4 + T细胞默认为是Th细胞， CD3 + CD8+T细胞默认为是CTL杀伤T细胞，这两类细胞也通常以CD4细胞和CD8细胞的名称出现。

CD3复合物的胞内结构包含多个ITAM（γ 链、δ链和ε链各有一个ITAM，ζ 链有三个ITAM，且是二聚体，是主要的激活原件），当TCR和MHC-多肽复合物结合后，负责激活T细胞的下游通路，引起对应的T细胞反应。

2、T细胞受体（TCR）相关药物

2.1 γδT药物

γδT药物顾名思义就是以γδ TCR T细胞为基础的药物。现在炒的比较火的是γδT细胞治疗。和传统CAR-T不同（αβT），选用γδT作为CAR-T疗法，其差异是基于γδT的不同生物学特点。但是难度也是并存的，就如上文所述，其数目非常少，如何分离扩大培养将会是非常大的技术难题。

当然，也可以根据γδT的特殊表型，开发靶向γδT的药物，如：γδT的免疫检查点药物、信号激活/抑制药物等，本文就不展开讲了。

2.2 TCR-T细胞药物

TCR-T和CAR-T傻傻分不清，是不是您也有类似的困惑？

其实非常简单，TCR-T是通过基因工程把改造的TCR给到T细胞（主要改造上文所述的Fab），而CAR-T是把基因工程改造好的抗体scFv给到T细胞。

2.3 TCR药物

TCR药物本质上是蛋白药物，其结构和BiTE类似，一端是靶向T细胞CD3的scFV，然后通过Linker连接识别肿瘤MHC-多肽的工程化TCR结构。通过把T细胞和肿瘤细胞拉倒一起，强制产生免疫突触，干掉肿瘤细胞。

因此TCR药物涉及到上述的两个知识点，CD3和TCR，您看懂了么？

2.4 双抗/BiTE

双抗/BiTE这部分就不再说了，前面写了好多，大家可以参考之前写的合集。其药物逻辑和TCR药物类似，只不过是两个scFV连在一起。

双抗/BiTE的免疫学基础、药物设计原理、适应证拓展、剂量选择等都在这个合集，请您自行取用！ 胖猫生命医学，公众号：胖猫的生命医学札记

3、写在最后

这篇文章简单的把TCR相关药物原理梳理了一下，很多不足的地方欢迎大家批评指正。

这些点经常在和“业界人士”交流时都能说的天花乱坠，但是深入的问一下，很多小伙伴就有点抓耳挠腮了。 希望能对大家有帮助，看懂了就可以淡定的游走在各种药物社交场合！

最后出一个题目：CAR-T治疗也和T细胞有关，为什么没有归类到本篇文章中？欢迎大家留言区讨论！

PS：今天文章中参考的经典文献以及往期文章的优质文献都在星球的！