科学家从“垃圾DNA”中发现致病突变，定义新型神经发育障碍综合征，为全球数十万患者指明真正病因

近日，英国牛津大学团队在非编 码区基因 RNU4-2 上一个特定区域，发现数个会导致神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders, NDD）的新发突变。

这个突变在神经发育障碍患者中相对比较常见，大约 0.4% 的该类患者存在这种突变。

0.4% 听起来似乎是一个很小的数字，但这已经是导致神经发育障碍最常见的单个基因之一。而绝大部分其他类似常见程度的基因，在很早之前就已经被发现。

该课题组估计：全球大约每 2.5 万人中，就有 1 名携带这种基因突变的神经发育障碍患者。

“这也是这篇论文能够发表于 Nature 的主要原因之一。”研究人员表示。

同时在这篇论文之中，他们阐述了这种基因变异在罕见病测序队列中的常见性，收集并整理了具有相关突变的患者临床特征。

并通过 RNA 测序数据分析，他们为该类综合征的致病机制提供了初步证据，借此定义了一种新型神经发育障碍综合征，并揭示了基因组测序在罕见病诊断上的重要意义。

此外，对于是否存在其他类似致病基因、以及是否可能在外显子组测序中找到该突变等问题，该团队也进行了探索。

总的来说，本次成果让神经发育障碍这一罕见病领域迎来了突破性进展，为非编码区域的重要性提供了良好证据，能为那些受到神经发育影响的患者和家庭提供基因诊断。

日前，相关论文以《RNU4-2 snRNA 中的新发变异导致频繁的神经发育综合征》（De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome）为题发在 Nature[1]。

图 | 相关论文（来源：Nature）

牛津大学博士生陈宇扬是第一作者，牛津大学尼古拉·惠芬（Nicola Whiffin）教授担任通讯作者。

图 | 陈宇扬（来源：陈宇扬）

在基因组的非编码区找到突变

据介绍，该课题组主要研究罕见病的基因组学，旨在寻找与罕见病相关的基因和突变，从而为更多罕见病患者提供基因诊断，即找出患者得病的致病基因。

基因诊断，在罕见病治疗中至关重要。它能为患者提供更好的用药手段和治疗手段，以及指导患者家庭开展后续生育计划，并能帮助寻找药物开发新靶点。

但是，目前只有大约 40%-50% 的罕见病患者真正得到了确切诊断，仍有大量患者在等待数年甚至数十年之后，依然没能等到属于自己的基因诊断。

为了解决这一问题，该团队利用大规模的基因组数据库，聚焦于研究基因组非编码区的突变，希望找到新的罕见病致病基因和突变。

那么，何为“非编码区”？

众所周知，人类基因组由 DNA 组成，包含大约 32 亿个碱基对，而每个碱基必定是 A、T、G、C 四种碱基中的一种。

这些碱基对组成了生命的密码，并能实现遗传信息的有效传递。

在人类的基因组之中，存在一个负责编码蛋白质的区域。事实上，所有编码蛋白质的区域只占整个基因组的 1.5%～2% 左右，但却被认为是最重要的部分。

而剩余的部分则被称为“非编码区域”（即不编码蛋白质的区域）。

传统看法认为：基因组非编码区域的作用较小。因为已从人类基因组中发现的致病突变，绝大部分聚集于编码区域。

而在非编码区域之中 ，有许多重复片段看起来并不具备有效信息。 这些区域也通常被认为是“垃圾 DNA”。

但是，最近人们发现在非编码区域之中，也存在一些具有重要功能的片段，例如编码 RNA 的基因、以及能够调控基因表达水平的基因组片段。

需要指出的是，除了蛋白质之外，RNA 在生物体中也具有重要的作用。

不过，总的来说目前人们对于基因组非编码区的了解，远远不及对于基因组编码区的了解。

而假如在基因组的非编码区，能够找到更多和罕见病相关的基因突变和致病突变，就能让更多的罕见病患者得到诊断。基于此，该课题组开展了本次研究。

希望找到更多罕见病致病非编码基因

研究人员表示：“不同于很多类似的论文，本次成果算是一个比较意外的重要发现。”

首先，他们从此前数据集之中整理出希望研究的基因组区域，并将不同来源的大量数据加以整合。

由于每个数据来源的格式和筛选标准都不一样，所以要通过自行开发算法来进行整合。

定下要研究的基因组区域之后，他们从数据库中找出该区域之内的所有基因突变，并使用自研算法来预测这些突变是否是致病突变。

预测结果出来之后，筛掉那些不太可能致病的突变，仅留下少数可能致病的突变。

正是在这些突变之中，他们找到了一个在非常常见的突变。由于这种突变十分常见，所以一开始他们并不认为这是一个致病突变。

但是，当论文一作陈宇扬查看突变携带者的临床信息时，发现这些患者有着非常相似的临床特征。

这让他开始认为：这个突变可能是导致这些携带者出现相似临床特征的原因。

后来，该团队使用各种方法，确认上述突变的确是真实存在的。那么，接下来就要尽快整理出来支持这个突变致病的所有证据。

研究人员表示：要想找到证据首先要厘清关于这个突变的基本信息。

即在患者和非患者之中，分别有多少人携带这种突变？以及在不同的大型人口数据集中是否也能找到这种突变？同时，还要找到突变携带者在数据系统中的记录特征。

此外，还得通过统计分析来说明：这种突变在神经发育障碍患者中的发现频率，的确显著高于健康人群的发现频率。

图 | RNU4-2 中间区域的突变在神经发育障碍患者中非常常见，但在大型人口队列数据库中几极为罕见（来源：Nature）

随后，他们通过 RNA 测序数据，揭示了这种突变的致病机制，即它能通过影响 RNA 剪切来影响一些基因的正确表达。

图 | RNU4-2 综合征患者中的 RNA 剪切功能受到影响（来源：Nature）

接下来，课题组联系到负责治疗相关患者的医生，并向这些医生收集患者的临床信息。

此后，他们还曾寻找是否有其他类似的小核 RNA 致病基因。也分析了为何在两个相似的小核 RNA 基因中，只有 RNU4-2 有致病基因、而另一个基因没有的原因。同时，也研究了在外显子组数据中找到这一突变的可能性。

通过本次研究，该团队也亲自接触到了一些罕见病患者。研究中，他们和英国罕见病慈善组织“Unique”建立了联系，并在第一时间将本次成果告知他们。

现在，该团队已经初步建立了一个患者群体圈子，听到了一些患者的第一手声音。

“总的来说，通过我们发现的这种致病基因，我们帮助了一些病人，这让我们更加深刻地感受到自己的研究是有意义的。”研究人员表示。

后续，他们希望继续扩大上述罕见病患者组织。另外，该团队发现该类疾病的患者，有着显著相似的面部特征。

图 | RNU4-2 综合征患者有显著相似的异常面部特征（来源：Nature）

因此，他们已经与其他课题组合作，通过使用后者的 AI 软件来辅助后续研究。

最终，他们希望找到更多类似的罕见病致病非编码基因，也希望能够研发针对该类罕见病的疗法。

参考资料：

1.Chen, Y., Dawes, R., Kim, H.C.et al. De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07773-7

运营/排版：何晨龙

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