应重视从遗传的角度思考神经系统疾病

统计显示，在已发现的4000多种单基因遗传病中，大约有1/4与神经系统相关。这一数据表明，神经系统疾病与遗传因素有着紧密的联系。不仅是罕见的神经系统疾病，许多常见的神经系统疾病也与遗传因素密切相关。例如，阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫等常见病都存在明确的遗传易感性。因此，在神经系统疾病的诊疗过程中，除了关注神经系统相关的症状、体征，做好包括影像学检查在内的各项辅助检查外，还应当重视遗传因素在神经系统疾病中起到的作用。通过家族史调查和基因检测分析，可以发现许多神经系统疾病的遗传背景，从而为疾病的早期诊断、预防和个体化治疗提供重要依据。因此，从遗传的角度思考神经系统疾病，对于全面理解和治疗这些疾病具有重要意义。

▌应重视神经系统常见疾病的遗传问题▌

许多神经系统常见病不仅与多基因相关，还可能由单基因突变引起。在疾病诊治过程中，遗传因素不能忽视。以下通过两个单基因突变引起痴呆和脑卒中的病例，来介绍基因检测在神经系统常见病中的重要作用。

病例1 快速进展性痴呆

32岁男性患者。主诉：记忆力下降1年余。现病史：以近期记忆损害为主，动作迟缓，生活行为变差，无法工作。姐姐和母亲有类似病史。查体：神志清楚，表情淡漠、声音低沉、动作缓慢，双下肢肌张力增高。认知测评：简易精神状态量表（MMSE）评分19分。

因患者为青年男性，表现为快速进展性痴呆，且有阳性家族史，遗传因素不能排除。初步的全外显子测序未发现明确的变异，笔者团队对测序的原始数据进行重分析，发现PRNP基因异常，进一步进行长度长测序分析证实了PRNP基因存在动态突变。因此，本例患者的痴呆症状是由PRNP基因突变所引起的朊蛋白病。对于快速进展性痴呆，除了考虑常见的病因如感染、免疫、神经变性外，也应注意遗传因素可能导致的痴呆。

病例2 青年卒中

19岁男性患者。主诉：突发言语障碍伴右侧肢体无力4 h。体格检查：神志清楚，言语不能，理解力正常，右侧鼻唇沟变浅，伸舌偏右，右侧肢体肌力4级。

患者突发偏侧面瘫、言语不能及单侧肢体无力，颅脑CT排除脑出血，高度怀疑急性缺血性脑卒中。作为临床医生，应当如何处理？是选择静脉溶栓或机械取栓吗？对患者行急诊颅脑MRI检查，发现双侧对称性脑白质变性病灶。磁共振血管造影（MRA）检查显示脑血管形态良好，未见血栓。根据影像学表现，未采取溶栓或机械取栓治疗，进行保守治疗。患者年轻起病，大脑病灶对称，未见大血管狭窄，应当如何诊断？患者住院后对其仔细检查，发现患者存在“鹤腿”“高弓足”的临床表现，肌电图提示周围神经损害，家族中有多位亲属具有类似表现，高度怀疑是遗传性疾病。进一步对患者进行基因检测，发现患者X染色体GJB1基因存在c.532G>T杂合突变，家系成员验证符合家系共分离，即在患病成员中存在该突变，而在健康成员中不存在，最终该患者诊断为腓骨肌萎缩症。患者经过营养神经、改善脑循环药物治疗后，发病12 d后上述脑白质变性消失。若当时在急诊盲目进行静脉溶栓或机械取栓，患者不但承担了更多的医疗风险与经济压力，还很难获得相应收益。回顾文献，GJB1基因的突变可引起腓骨肌萎缩症，部分患者受到应激刺激如高海拔旅游、急性感染、剖宫产等之后，可出现短暂性脑缺血发作（TIA），其机制可能与应激相关。

上述病例表明，对一些神经系统常见病需要考虑有遗传的可能性，尤其存在以下情况：（1）年轻起病；（2）有家族史；（3）无家族史但父母近亲结婚；（4）临床表现为对称性症状；（5）多部位受累。同时在神经系统疾病的诊断过程中，需要从以下6个维度进行综合考虑判断：（1）临床症状与体征：详细的病史和体格检查是诊断的基础。（2）实验室检查：包括血常规、血生化和免疫学检查等，排除其他病因。（3）神经影像检查：如CT、MRI和PET检查等，评估脑部和脊髓的结构或功能异常。（4）神经电生理检查：包括神经传导速度和针极肌电图检查，评估神经和肌肉的功能。（5）神经肌肉病理检查：通过活检等，直接观察神经、肌肉组织的病理变化。（6）基因分析：选择合适的测序方法，识别可能的遗传变异。

基因测序技术在临床上的广泛应用，显著提高了我们识别和确诊单基因遗传病的能力。正如上述病例所示，许多神经系统常见症状也可能由单基因突变引起。因此，在临床诊治过程中，不能忽视遗传因素的潜在影响。

▌基于二代测序围绕神经遗传病发现新致病基因▌

十余年来，全球神经遗传病领域发现新致病基因400余个，笔者团队发现了8个新致病基因，包括发作性运动诱发性运动障碍致病基因PRRT2和KCJN10、原发性家族性脑钙化致病基因MYORG和CMPK2、遗传性痉挛性截瘫致病基因UBAP1和COQ4、腓骨肌萎缩症致病基因SARS1及眼咽远端型肌病致病基因RILPL1，为此类疑难罕见病的诊治提供了更多的依据。一般来讲，发现新致病基因的思路包括以下几个方面。

1.以临床为根本：发现新致病基因的第一步是基于详细的临床资料收集。先证者的临床症状、病史、体征等信息是研究的基础。通过详尽的临床评估，能够初步判断疾病的特征和可能的遗传模式。对先证者家系进行全面考察是关键步骤，通过家系图谱绘制，可以了解家族成员的健康状况，寻找遗传特点。注意不能仅依赖患者及其家属的口述描述，而要通过实际调查明确家系成员的患病情况，避免信息偏差。同时要进行多中心合作扩大样本量，提高研究的可靠性和发现新致病基因的概率。通过病例共享和合作共赢，不同研究团队可以优势互补、协同攻关。例如，笔者团队与樊东升教授团队合作，揭示了SerRS基因杂合突变导致腓骨肌萎缩症，这正是多中心合作的成功案例。

2.以基因分析为核心：基因分析是发现新致病基因的关键环节。利用先进的测序技术（如全外显子组测序、全基因组测序、长读长测序等），可以高效地筛查基因变异。选择合适的测序技术也非常重要，不可一味追求昂贵的技术，而应根据研究需要和预算选择最适合的方案。发现新的基因突变后，需要进行多方面验证。首先是利用一代测序技术（如Sanger测序）对新发现的基因突变进行验证，确保测序结果的准确性。其次，在大样本正常对照人群（如1000例）中进行筛查，确认新发现的突变是否存在于正常人群中，排除常见的无害变异。此外，还需通过家系内部验证，观察所发现的突变是否与疾病表型共分离。最后，通过其他家系的研究，进一步验证新发现的突变是否具有普遍性和一致性。

3.以功能研究为关键：功能研究包括体内和体外两方面。体内功能验证主要在动物模型（如小鼠、斑马鱼等）中进行基因敲除或敲入实验，观察基因突变对生物体的影响，揭示基因突变导致的生理和病理变化。体外功能研究主要在细胞模型中进行，通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9），在细胞系中引入或修复基因突变，观察细胞行为、信号通路和功能变化，理解基因突变的分子机制。跨物种验证是指在不同物种中进行功能研究，确保发现的基因突变具有广泛的生物学意义。例如，可以在模式生物（如果蝇、小鼠、斑马鱼等）中进行基因功能研究，观察基因突变对这些生物的影响，从而验证其在进化上的保守性和重要性。

通过以上三个方面的综合研究，我们可以系统地发现和验证新的致病基因。以临床为根本，确保研究的实际应用价值；以基因分析为核心，利用先进技术开展高效筛查；以功能研究为关键，揭示基因突变的生物学机制。只有这样，才能在遗传病研究中取得实质性突破，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和手段。

需要指出的是，非编码区变异将是未来遗传学研究的主战场。非编码区是指基因组中不包含编码蛋白质所需信息的区域。在人类基因组中，约有98%的DNA属于非编码区。非编码区曾被视为基因组的“暗物质”，但随着研究深入，人们逐渐认识到非编码区在基因表达和调控、RNA合成、染色体结构、基因组稳定性及进化等方面扮演着关键角色。随着基因诊断及治疗技术的飞速发展，非编码区在神经系统单基因病及多基因病的发病机制、诊断及治疗中起到愈发重要的作用。

总之，随着基因检测技术的不断进步和应用的日益广泛，我们有望在神经系统疾病的早期诊断、精准治疗和预防方面取得更大的突破。通过重视常见病中的遗传因素，临床医生可以更早地识别和干预潜在的遗传病，为患者提供更加个性化和高效的医疗服务。同时，基因检测技术的发展也将推动医学科学的进步，揭示更多疾病的遗传机制，为人类健康事业做出更大的贡献。

（作者：福建医科大学附属第一医院神经内科 陈万金 ）