防“微”杜渐，精准升级，术后MRD指导EGFR突变NSCLC辅助治疗决策

前言

肺癌是全球患病率最多和死亡率最高的恶性肿瘤之一，早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者虽然接受了根治性手术切除，但仍面临着术后复发、转移的风险。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）开启了EGFR突变NSCLC术后辅助靶向治疗的新篇章，使早期NSCLC诊疗更精准、生存更长久。随着精准诊疗的深入探索，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的微小残留病灶（MRD）检测可以早于传统的临床或影像学方法鉴定出早期肺癌患者术后复发，从而提供提前干预的机会。以MRD为指导的临床诊疗，有望进一步优化EGFR突变NSCLC术后管理，或可为患者带来更多生存获益。

星星之火可以燎原，MRD临床价值日益凸显

在精准时代背景下，靶向治疗已毋庸置疑成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案，随着探索的不断深入和管线前移，术后辅助靶向治疗是近年来备受关注的热点领域。多项探索早期肺癌辅助治疗的III期临床研究陆续公布，充分证实了EGFR-TKI辅助治疗可为完全切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者带来更优治疗选择。大多数一代EGFR-TKI较辅助化疗具有无病生存期（DFS）获益，但尚未能有效转化为总生存期（OS）获益。III期EVIDENCE研究探索了埃克替尼对比辅助化疗用于完全切除的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的有效性，主要终点为DFS，虽证实了埃克替尼辅助治疗DFS可显著获益（DFS HR=0.36，95% CI 0.24–0.55，P＜0.001），但其OS数据尚不成熟，且在全分析集中，OS HR为0.91（95%CI 0.42-1.94）[1]。而三代EGFR-TKI辅助治疗不仅能够显著改善IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的DFS、降低疾病复发风险，还可将DFS获益转化为OS获益，具有里程碑式的重要意义。III期ADAURA研究探索了奥希替尼对比安慰剂用于完全切除的IB-IIIA期（AJCC第7版TNM分期）EGFR敏感突变阳性（Ex19del/L858R）NSCLC患者的有效性，主要终点为II-IIIA期患者的DFS。结果证实奥希替尼辅助治疗可同时取得DFS和OS双重获益，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，95.03% CI 0.34-0.70，P＜0.001），死亡风险显著下降51%[2]。EGFR-TKI辅助治疗的成功为今后NSCLC其他靶点的术后靶向治疗探索树立了典范。

随着EGFR-TKI术后辅助治疗的成功，如何精准管理术后患者、优化辅助治疗策略成为了肺癌靶向治疗领域思考的新问题。部分患者在术后或辅助治疗后体内仍会有残留的肿瘤细胞，从而为疾病的复发和转移埋下隐患。MRD作为一种能够早于传统监测方法评估疾病进展的划时代生物标志物，可以在分子层面上通过检测血液中的ctDNA来评估体内的肿瘤残余状态，已展现出其潜在的应用价值[3]。将MRD整合进入术后辅助治疗的患者中，是近几年液体活检领域的研究核心之一。MRD检测逐渐成为肺癌术后可靠的生物标志物，并正在快速改变着肿瘤诊疗模式。

精益求精，MRD检测指导肺癌术后辅助治疗

近年来，MRD检测在肺癌术后诊疗方面展现出巨大的潜力，基于ctDNA的MRD相关研究也取得了极大的进展。既往多项研究提示，术后MRD状态可为NSCLC术后复发风险提供参考，与MRD阴性患者相比，术后MRD阳性患者复发风险显著更高，术后MRD状态是患者预测疾病复发的显著指标[4-6]。吴一龙教授团队发表的肺癌MRD超大队列研究显示，术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者，辅助治疗能够显著改善其DFS；此外，MRD阳性或疾病复发的风险比曲线在18个月时达到峰值，因此当患者保持MRD阴性超过18个月时，发生MRD阳性或复发风险会逐步降低。这一信息可能代表可能治愈的人群[6]。

对于EGFR突变NSCLC完全切除后接受辅助靶向治疗的患者，今年ASCO大会公布的一项ADAURA研究的MRD探索性分析在该人群中体现出巨大的应用价值。在预测复发风险方面，术后EGFR突变NSCLC患者接受辅助治疗期间定期检测MRD，可提前4.7个月预测影像学复发，提示MRD具有良好的疾病复发预测潜力，可提前给予干预治疗，有助于改善预后。在评估治疗疗效方面，奥希替尼组80%的基线MRD阳性患者经奥希替尼辅助治疗后转为MRD阴性，但安慰剂组无此现象，提示了奥希替尼辅助治疗可通过清除MRD实现DFS获益，在奥希替尼治疗期间和治疗后，大多数患者能够维持无病生存且MRD阴性状态。在指导治疗决策方面，本次分析还发现大多MRD阳性发生于奥希替尼辅助治疗结束后，尤其是结束后12个月内，提示部分患者可能需要延长辅助治疗周期，更长的治疗时间或可降低复发风险、改善生存结局[7]。ADAURA研究的MRD分析结果，为EGFR突变NSCLC术后治疗策略提供了新的思考角度和研究方向。

图1. MRD/DFS分析

图2. MRD/DFS分析

MRD作为热门的生物标志物，越来越多的临床试验将MRD状态作为分层因素。一项前瞻性研究探索了三代EGFR-TKI阿美替尼辅助治疗对于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效以及MRD状态与疗效的相关性，主要终点为2年DFS率。由于目前随访时间较短，暂未观察到MRD相关结果，该研究目前仍在随访中[8]。但毋庸置疑的是，MRD作为一种能够实时反映疾病状态的生物标志物，在精准医疗的大背景下具有巨大的应用潜力，并可能成为未来治疗决策的重要参考。

将至渐至，MRD检测引领精准诊疗新时代

自第18届肺癌高峰论坛发布《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》及提出肺癌MRD临床转化三部曲（技术性能验证、临床预后验证、临床干预决策）以来，MRD已逐渐成为肺癌领域的研究热点，诸多MRD研究层出不穷，临床检测价值不断被证实[9]。今年第21届肺癌高峰论坛提出“适应性治疗”，即利用生物标志物精准选择患者，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和更好的成本效益[10]。MRD作为关键的生物标志物，临床价值得到广泛认可，再次成为肺癌精准诊疗的关注焦点，开启肺癌MRD时代。

目前，MRD检测已证实在早期NSCLC术后辅助治疗中起着重要的指导作用。然而，MRD检测的有效性和可靠性在很大程度上受到检测技术标准化、规范化和精细化的限制。因此，利用MRD指导辅助靶向治疗，除了需要不断通过前瞻性临床研究来验证其有效性，临床上还需建立一套标准化的实践流程。需要指出的是，MRD检测的假阴性率是MRD落实到临床应用中亟待解决的首要问题。ADAURA研究中MRD事件的检出率低于患者的复发率，提示MRD的敏感度有待进一步提高[7]。一项针对这一问题的研究发现，大多数复发患者的ctDNA等位基因分数在MRD landmark时低于0.01%，这说明需要将最低检测限度降至低于0.01%，才能最大程度上减少ctDNA MRD检测中的假阴性率[11]。目前MRD检测仍缺乏标准化平台，其检测水平也有待提高。相信未来随着研究的不断深入，MRD检测技术会逐步走向成熟，肺癌诊疗会更加精准化和个体化，助力更多早期患者走向“临床治愈”。

参考文献：

1. He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

2. Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

3. Pantel K, Alix-Panabières C. Liquid biopsy and minimal residual disease - latest advances and implications for cure. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Jul;16(7):409-424.

4. Qiu B, Guo W, Zhang F, et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nat Commun. 2021 Nov 19;12(1):6770.

5. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res. 2021;10.1158/1078-0432.CCR-21-3044.

6. Zhang JT, Liu SY, Gao W, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-1701.

7. Tom John, Christian Grohe, Jonathan W. et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO Annual Meeting. Abstract #8005.

8. S. Yang, X. Zhang, Z. Chen, et al. Efficacy and Safety of Aumolertinib in Stage IB-IIIA NSCLC after R0 Resection and the Correlation Between Efficacy and Postoperative MRD Status. 2024 WCLC. Abstract EP.07C.05

9. 吴一龙,陆舜,程颖,等. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识. 循证医学,2021,21(3):129-135.

10. 张嘉涛,潘燚,汪斌超,等. Adaptive treatment:肺癌治疗的加加减减. 循证医学,2024,24(1):1-11.

11. Moding EJ, Nabet BY, Alizadeh AA, Diehn M. Detecting liquid remnants of solid tumors: circulating tumor DNA minimal residual disease. Cancer Discov. 2021;11(12):2968-2986.

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审批编号：CN-141284

过期日期：2024-11-15

编辑：Ari

审校：Ari

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