B细胞的激活和分化

B细胞活化(见图)主要发生在次级淋巴组织(脾脏、淋巴结和派尔集合淋巴结)。这些部位的特化细胞从血液、淋巴或黏膜内容物捕获抗原，展示给初始B细胞。当遇到抗原时，B细胞受体(BCR)触发可导致T细胞依赖性、或非T细胞依赖性B细胞活化。强BCR信号(如多价抗原)或通过共受体(如toll样受体(TLRs))产生的强共刺激可导致T细胞非依赖性B细胞应答。或者，BCR结合可能通过主要组织相容性复合体MHC-II类导致抗原内化和呈递，从而激活T细胞和辅助T细胞帮助。

根据激活的性质，B细胞可能进入生发中心，而在生发中心，T细胞的额外影响促进了类别转换、亲和力成熟和浆母细胞的形成，并最终最终分化为长期记忆浆细胞。相反，一些B细胞应答导致滤泡外(即生发中心外)B细胞增殖并分化为短寿命浆细胞或浆母细胞。除浆细胞形成外，B细胞活化还可产生记忆B细胞、能够快速活化的静止B细胞、产生免疫球蛋白并在抗原遇到时分化为浆母细胞或浆细胞。因此，免疫应答过程中的抗体分泌可发生在不同类型的细胞(B细胞、浆母细胞和浆细胞)中，具有不同程度的持久性和记忆能力。

在活化和分化过程中，B细胞经历表观遗传和转录重编程，依赖谱系特异性受体维持和增殖，并表达不同的细胞表面标志物。例如，CD19在未成熟B细胞到浆母细胞阶段表达，CD20在成熟B细胞和一些浆母细胞中狭义表达，而在浆细胞中不表达，CD38主要在浆细胞中表达。同样，不同的肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员在B细胞分化的不同阶段发挥着重要的生存和调节因子的作用。例如，BAFF-R在B细胞的生存和成熟中发挥作用，TACI在类别转换重组中发挥作用，B细胞成熟抗原-BCMA主要在浆母细胞和浆细胞中表达并促进其生存。

具体来说:

B 细胞激活

• 静息 B 细胞通过 BCR 被抗原激活，和/或通过其 Toll 样受体（小鼠中的 TLR4、7、9）被微生物副产物（病原体相关分子模式，PAMP）激活，并开始增殖。
• 蛋白质抗原被内化、消化并通过 MHCII 作为肽呈递给 T 细胞。
• 同源 B 细胞/T 细胞相互作用通过 CD40 为 B 细胞提供共刺激，CD40 通过 T 细胞上表达的 CD40 配体 (CD40L) 在 B 细胞上被激活。
• T 细胞还向 B 细胞提供细胞因子，支持其生存 (IL-4)、分化为浆细胞 (IL-21) 或类别转换重组(CSR，class switch recombination )。
• 在小鼠中，Th1 细胞因子，例如 IFNγ，通常用于抗病毒反应，引发 IgG2 亚型；Th2 细胞因子，例如 IL-4、IL-5 和 IL-13，通常用于寄生虫感染，引发 IgG1 和 IgE产生 。

2. 浆细胞的前体

• 静息 B2 B细胞（这些是滤泡 (FO，follicular) 和边缘区 (MZ，marginal zone) B 细胞）表达膜结合 IgM，即 IgM 类型的 B 细胞受体 (BCR)
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• 在小鼠中，也可能在人类中，存在另一种主要位于胸腔的 B 细胞群，即 B1 B细胞，这是一种自我更新的细胞群。B1 B细胞以 T 细胞独立的方式分泌天然 IgM，并且具有有限的功能。它们可迅速分化成短命的浆细胞
• MZ B细胞位于次级淋巴器官滤泡周围的边缘区，并直接与脉管系统相连。因此，MZ B细胞对血源抗原作出反应。它们对 PAMP 反应更快，并迅速分化为短命的浆细胞
• FO B细胞还表达膜结合 IgD
• FO B细胞存在于次级淋巴器官的滤泡中，并且寿命很长。它们通常是与同源 T 细胞相互作用的 B 细胞。
• 记忆 B 细胞表达 IgM、IgG 或 IgA 类型的膜结合 Ig。

B细胞的激活因素

• 通过 BCR 和/或 PAMP 激活 B 细胞会引发 B 细胞增殖。
• PAMP，例如脂多糖，也会引起 B 细胞分化为分泌低亲和力抗体的短命浆细胞。
• MZ B细胞特别容易快速分化为短寿命浆细胞，但 FO B细胞也可以分化为短寿命浆细胞。
• B细胞分化成浆细胞与一定数量的细胞分裂相关，这些细胞分裂是允许转录因子表达所必需的，所述转录因子终止B细胞程序并启动浆细胞程序。
• B 细胞的 T 细胞依赖性激活支持产生记忆 B 细胞和分泌高亲和力抗体的长寿命浆细胞的生成。这一过程需要次级淋巴器官（生发中心）具有特定的微观解剖结构，类转换重组和体细胞超突变发生在生发中心。
• 下图 概述了 B 细胞中以增殖依赖性方式启动并促进浆细胞分化的转录网络。
• 浆细胞分化的重要转录因子是Blimp-1。浆细胞中的许多基本功能都在 Blimp-1 的控制之下。

B 细胞分化晚期的细胞阶段。

生发中心（GC，germinal center）反应

• 生发中心 (GC) 是次级淋巴器官内的区域，在 T 细胞依赖性抗原暴露后发育。这些区域是高亲和力抗体的来源。
• GC 反应所需的基本途径之一是激活的滤泡辅助CD4 T (Tfh，follicular helper) 细胞和 B 细胞。
• Tfh 细胞对于 GC 反应至关重要，因为它们在提高抗体反应效率方面发挥着作用
• GC Tfh细胞高水平表达IL-21。这种细胞因子对Tfh细胞的分化和功能很重要。这些细胞也产生中等，或不同水平的IL-4, IFN-γ和IL-2。Bcl-6是一种转录因子，也是Tfh细胞的重要标记物。该转录因子对Tfh和生发中心B细胞的发育很重要。
• Tfh 细胞已被证明在针对疫苗、自身免疫性疾病、过敏甚至癌症产生高亲和力、持久的抗体反应中发挥着至关重要的作用。这些细胞在艾滋病毒中很重要，因为它们有助于产生广泛的中和抗体，从而防止不同的亚型的艾滋病毒的进入。
• 由于 EBI2 丢失，GC 定向 B 细胞移动到中心滤泡并启动 GC 反应。
• GC 反应代表一个检查点，其中抗原特异性 BCR 库通过激活诱导胞苷脱氨酶 (AID) 诱导的体细胞超突变 (SHM) 在暗区 (DZ) 中严重增殖的 GC B细胞中随机改变。
• 获得亲和力增强突变的突变 B 细胞会被 GC 浅区 (LZ) 中的 T 细胞选择，或者当它们的亲和力不具有竞争性时，可能会迁移回 DZ 并经历另一轮 SHM。
• 因此，B细胞通过迭代循环被积极选择，阐明潜在机制将为疫苗开发提供重要信息。
• 类别转换重组 (CSR) 也需要 GC 反应。迁移回骨髓的高亲和力浆细胞是 GC 反应的终点。

生发中心T细胞的异质性和分化。

浆细胞(Plasma)和抗体分泌

• 早期浆细胞仍在增殖，也称为浆母细胞或抗体分泌细胞（ASC，antibody secreting cells）。
• 分泌抗体的浆细胞，是指分泌大量抗体的终末分化、非增殖的浆细胞。浆细胞比静息甚至增殖的 B 细胞大得多。
• 在浆细胞和成浆细胞中，编码各种同种型 Ig 分子膜结构域的外显子已被去除，并被编码允许抗体分泌的序列的外显子取代。
• 浆细胞具有强烈扩张的内质网，并表达大量参与抗体折叠和分泌的分子。
• 浆细胞每秒可以分泌数千种抗体。
• 长寿的浆细胞迁移回骨髓，在那里它们的生存在微环境中得到支持。对于某些免疫原，疫苗接种后稳定的抗体滴度已经观察了 20 年或更长时间。

参考:

edia.org.za/immunology/basics/6-b-cell-activation-and-plasma-cell-differentiation/

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