Cell子刊：李东伟/裴端卿团队等揭示内源性逆转录病毒调控人类心肌细胞发育机制

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

内源性逆转录病毒（Endogenous retroviruses，ERV） 是以前逆转录病毒感染的残留物，在进化过程中已整合到生物体的生殖细胞系DNA中。这 种经历了数百万年的整合，赋予了生物体丰富的病毒遗迹基因组景观。

现在，ERV已成为人类基因组的重要组成部分，约占人类中基因组的5%-8%， 其编码的一些蛋白在胚胎外早期发育中影响免疫系统或调节细胞-细胞融合。然而，ERV来源的白是否调节体细胞发育尚不清楚。

2024年8月14日，广州医科大学第五附属医院李东伟、西湖大学裴端卿、南方科技大学Andrew Hutchins、广州医科大学第五附属医院秦大江、张小飞等人在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：A primate-specific endogenous retroviral envelope protein sequesters SFRP2 to regulate human cardiomyocyte development 的研究论文。

该研究发现， 灵长类动物特异性内源逆转录病毒ERVH48-1在体细胞发育及细胞命运决定中发挥关键作用，特别是在中胚层和心肌细胞分化中。

大多数ERV发生了突变，不能编码完蛋白质，然而，非编码ERV与一系列细胞和发育功能有关，特别是在早期胚胎发生中的表观遗传控制。此外，它们还可以作为邻近基因的替代启动子或增强子。

在未突变状态下，ERV主要由3种基因组成：gag、pol和env，它们分别编码结构蛋白、酶和包膜蛋白。人类基因组中的一些ERV继续编码多肽，并能功能性地影响各种生物学过程。目前表征最好的ER来源的是Syncytin基因（ERVW-1、ERVFRD-1），它们编码合体滋养细胞发育所需的包膜蛋白。ERV来源基因ERVH48-1与胎盘发育过程中抑制细胞融合有关。一些研究已经证明了其他ERV来源蛋白在胚胎外组织中的功能作用。据报道，ERV也可通过有益或有害的方式模拟外源性病毒威胁在免疫系统中发挥作用。相反，ERV序列片段的表达与持续的炎症、抗病毒反应的错误激活、神经毒性、衰老和癌症的发生有关。非编码ERV在哺乳动物胚胎植入前发育中广泛表达，编码蛋白质的HERV-K家族ERV可形成病毒样颗粒。然而，编码蛋白质的ERV并未涉及植入后体细胞胚胎发育 。

在这项最新研究中，研究团队报告了灵长类动物特异性内源逆转录病毒ERVH48-1在体细胞发育中发挥着关键作用。 ERVH48-1编码在早期胚胎发育期间表达的病毒包膜片段。ERVH48-1的缺失导致中胚层和心肌细胞功能受损，并将细胞转向外胚层样命运。

在机制上，ERVH48-1通过功能性N端信号肽定位于亚细胞膜区室，并与WNT拮抗剂SFRP2结合，促进其多聚泛素化和降解，从而限制了SFRP2的分泌，并阻断对WNT/β-catenin信号传导的抑制。 敲低SFRP2或表达含有ERVH48-1信号肽的嵌合SFRP2，可挽救心肌细胞分化。

总的来说，该研究阐明了ERVH48-1是如何调节WNT/β-catenin信号通路和体细胞命运决定的，揭示了内源性逆转录病毒（ERV）在体细胞发育中的新功能，这些 发现不仅丰富了我们对ERV的理解，也为未来的细胞发育研究提供了视角。

广州医科大学附属第五医院李东伟教授、秦大江教授、西湖大学裴端卿教授、南方科技大学Andrew Hutchins教授、中科院广州生物医药与健康研究院张小飞教授位论文共同通讯作者。澳门大学博士生张冉、广州医科大学附属第五医院吴孟华博士、中国科学院大学博士生向丹、中国科学院广州生物医药与健康研究院朱洁滢博士、广州医科大学硕士研究生张琪、中国科学院广州生物医药与健康研究院钟慧博士为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00256-X