潘静主任：突破CAR-T治疗AML的困境，这三个层面的问题必须解决

前言

在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（AML）的治疗一直面临重大挑战，尤其是对于复发或难治性患者而言，传统疗法的局限性更加凸显了临床对创新治疗方案的迫切需求。随着免疫治疗技术的发展，CAR-T细胞疗法不断“迭代升级”，为AML的治疗带来了新的曙光。

近期，一篇关于“急性髓系白血病中C-JUN过表达的CAR-T细胞：临床前特征和Ⅰ期试验”的研究在Nature Communications（影响因子14.7）上发表，从基础到临床，全面、详实探索了CAR-T疗法在AML中的潜在优化机制与提升途径。该研究由高博医疗集团北京高博医院潘静主任、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员、高博医疗集团北京高博博仁医院吴彤主任、北京大学深圳医院的王国玲教授共同担任通讯作者。

潘静主任对该项研究进行解读，并对CAR-T治疗在AML领域存在的困境及未来发展进行分享。

从体外实验到动物实验，锚定CD33 CAR-T疗效的关键
——C-JUN过表达的CD33 CAR-T抗耗竭能力提升

Q1：首先，能否请您介绍一下本研究的初步目标，以及从体外实验、动物实验和临床试验3个层面设计的初衷。

潘静主任：在设计实验时，我们特别关注了当前CAR-T细胞治疗AML所面临的阻力。首先，治疗靶点是关键因素之一。CD33作为一个高表达的靶点，近年来已在多项临床研究中得到深入探索。然而，靶向CD33的CAR-T细胞疗法在安全性和疗效方面仍未取得理想的结果。因此，本次体外实验和小鼠实验主要围绕该问题展开。

在实验过程中，研究者发现CD33在不同疾病类型的肿瘤细胞中的扩增情况和杀伤活性存在差异。进一步研究表明，在髓系白血病细胞中，高表达的CD155会影响ERK信号通路，导致CD33无法正常扩增。这一发现为解释CAR-T细胞疗法在AML治疗中疗效不佳提供了新的思路。研究者进一步筛选了ERK通路中过表达的基因，最终锚定C-JUN，其过表达能够最大程度恢复CAR-T细胞的抗肿瘤功能。后续的临床试验正是基于C-JUN过表达的CD33 CAR-T细胞展开，重点关注安全性、CD33 CAR-T细胞的扩增情况以及疗效。

Ⅰ期临床试验数据显示，C-JUN过表达的CD33 CAR-T细胞在杀伤效果和扩增效果上表现良好，但在B系和T系肿瘤治疗中，毒性问题不容忽视。因此，后续研究将重点放在结构改良，以期提高其安全性并进一步增强疗效。总体而言，初步试验结果表明，C-JUN过表达的CD33 CAR-T细胞在抗耗竭能力上展现了显著优势。

从“临床”到“基础”再到“临床”，面向CAR-T治疗AML困境
——我们从解决“扩增”开始突围

Q2：本研究验证或揭示了CAR-T疗法在AML治疗中怎样的困境？为临床实践的优化带来哪些新的见解和启示？

潘静主任：导致CAR-T细胞疗法在髓系肿瘤治疗中效果不佳的原因众多。首先，高疗效与低毒性难以兼顾；其次，许多CAR-T细胞在髓系白血病细胞中无法有效扩增；最后，抗体结合的亲和力也存在问题。虽然本团队开展的研究在CAR-T细胞扩增方面取得了进展，但在毒性和抗体结合相关问题仍未得到解决。

本团队在后续研究中将更加注重与临床问题的紧密结合。从临床发现问题，推至临床前研究，最终再回归临床以解决实际问题。如果能够克服CAR-T细胞疗法相关研究中的毒性及抗体结合问题，未来将有更多髓系白血病患者从CAR-T治疗中受益。

首个人体试验，细微之处见真章
——桥接移植策略、应用移植供体的CD33 CAR-T细胞带来更多获益

Q3：您主导了首次功能优化的CD33 CAR-T治疗复发/难治性AML的I期临床试验，相关成果也在今年ASCO年会上亮相。请您谈谈，基于临床前研究的成果，临床试验部分有哪些重要发现与进展？

潘静主任：临床试验部分揭示了三项重要发现。首先，在CAR-T细胞疗法的临床试验方案设计中，设计策略尤为关键。尽管BOIN设计更适用于活细胞治疗，但由于本试验启动较早，因此采用了传统的“3+3”设计。

其次，一旦CD33 CAR-T细胞开始扩增，患者体内的所有髓系细胞均会被杀伤，导致患者出现长期且严重的骨髓抑制。为应对这一挑战，本团队与北京博仁医院吴彤主任团队合作，通过桥接移植的方式，使患者在移植后得以存活。

最后，CD33 CAR-T细胞的来源对疗效有显著影响。在安全性相似的情况下，移植供体来源的CD33 CAR-T细胞表现出更好的治疗效果，使患者达到了完全缓解，而使用自体细胞的患者仅达到了部分缓解。

探索CAR-T疗效提升，应着眼三个层面
——“毒性、扩增、抗原结合”

Q4：在您看来，对于CD123等其他髓系抗原靶点的CAR-T疗效优化的探索，本研究是否有借鉴意义？为什么？

潘静主任：其实，正如前文提到的，当前的CAR-T细胞疗法相关研究已进入更为深入的阶段。要在靶点疗效优化中取得突破，关键在于解决3个核心问题：毒性、扩增，以及抗原结合。这三者不仅是决定CAR-T疗法疗效的主要因素，也是不同靶点产品成功的基础。一旦能够从机制上攻克这些难题，成果便可在其他靶点上推广应用。

国际上许多研究已经证明，相同的靶点在不同设计下产生了不同的疗效，这正是产品设计差异所致。因此，在进行CAR-T细胞疗法探索时，重点不应放在频繁更换靶点上，而应着眼于如何解决巨噬细胞激活、抗耗竭，以及结构优化以提高抗原抗体亲和力。这些才是在推动CAR-T细胞疗法发展中研究者应该聚焦的方向。

倾听临床意见，发挥协同优势
——多方携手点亮新生希望

Q5：您所带领的团队和外部跨学科团队一直致力于探索和提升CAR-T疗法在临床应用中的疗效和安全性，可否透露一下，在本研究的基础上，未来您及或合作团队将会有哪些研究计划和探索方向？

潘静主任：目前本团队正在与多个优秀团队开展合作，除了冯晓明研究员的团队外，还包括本篇文章合作单位——北京大学深圳医院的王国玲教授团队，以及北京博仁医院的吴彤教授团队。我们始终保持着紧密的合作关系。

总体而言，我们需要与那些愿意倾听临床意见的基础研究团队合作，充分发挥各自的优势，共同解决临床实践中发现的问题，并最终在临床中验证解决方案。这是我们合作的基本前提。

关于未来的合作计划，我们将继续围绕之前反复提及的3个关键问题展开。这些问题的解决离不开各专业团队的协作，通过整合各方的优势资源和平台，努力攻克难题，最终使患者能够从CAR-T细胞疗法中真正受益。

专家介绍

潘静

北京高博医院

北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科主任

副主任医师，医学硕士，免疫学博士

学术任职：

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 专业委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 青年委员

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 青年委员

专业经历和特长

从事儿童血液科临床工作多年，特别是在儿童CAR-T 细胞免疫治疗方面积累丰富的临床及科研经验经验。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。尤其是其带领团队在序贯CART提高B-ALL远期预后，T-ALL/LBL的自体、异体CD5、CD7 CART治疗探索方面目前积累了全球较大的单中心病例数。相关的 CD7 CAR-T临床研究、 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊lancet oncology， JCO、blood、JHO和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。

2.EHA 2024 | 潘静主任：CAR-T治疗T系淋巴肿瘤最新进展

4.Lancet Oncol 研究者说 | 潘静主任：关于CD19和CD22 CAR-T序贯治疗儿童B-ALL的Ⅱ期研究

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/RJx9ltmg0ZissrLj8Mk_sQ

内容来源 | 公众号：高博医学论坛

排版 | 赵微

审核 | 方玥立、贾冬雪