Nature子刊：薛宇、贾大团队揭示生酮饮食发挥抗癌作用的新机制

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撰文 | 王聪

生酮饮食（Keto Diet），是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方式。当人们采取生酮饮食时，其热量来源不再依赖葡萄糖，而是依赖酮体，从而减少脂肪，达到减肥效果。近年来，生酮饮食被吹上了天，尤其受到减肥人士的追捧。

迄今为止，生酮饮食已在多种人类疾病中显示出有益效果，包括癫痫、内分泌和代谢紊乱、神经系统疾病，甚至是癌症。

生酮饮食被认为可能通过多种机制发挥作用。包括增加一些“饱腹感”激素的浓度、增强多种能量密集型过程、作用于乙酰乙酸和β-羟基丁酸，还可以增加赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）水平。

2024年8月12日，华中科技大学薛宇教授、四川大学贾大教授等人在"Nature"子刊"Nature Metabolism"上发表了一篇题为" Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation "的研究论文。
该研究揭示了生酮饮食引发的果糖二磷酸醛缩酶B的第108位赖氨酸的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰在重塑癌症代谢中的关键作用，还提供了一种普遍适用的预测具有重要功能的赖氨酸修饰位点的算法——pFunK。

为了系统地研究生酮饮食对肝脏功能的影响，研究团队对进行生酮饮食或非生酮饮食的小鼠的肝脏进行了多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和β-羟基丁酰组学。

研究团队发现，对肿瘤的发生和发展至关重要的多种代谢途径，例如糖酵解和三羧酸（TCA）循环，主要在β-羟基丁酰化水平显著重塑。由于只有少数赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）位点被报道具有重要功能，研究团队开发了一个分层学习框架——预测功能重要的赖氨酸修饰位点（pFunK），以预测有功能的Kbhb位点。

研究团队选择了pFunK预测的6个Kbhb位点，并成功验证了其中5个位点，包括果糖二磷酸醛缩酶B（ALDOB）Lys108。

进一步实验表明，生酮饮食或β-羟基丁酸（β-OHB）的添加，增加了ALDOB Lys108bhb，从而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和抑制癌细胞增殖。

更关键的是，pFunK可以扩展到其他类型的赖氨酸酰基化修饰，例如赖氨酸乙酰化（Kac），赖氨酸乳糖化（Kla）和赖氨酸巴豆酰化（Kcr）。

综上所述，该研究不仅揭示了生酮饮食引发的果糖二磷酸醛缩酶B的第108位赖氨酸的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰在重塑癌症代谢中的关键作用，还提供了一种普遍适用的预测具有重要功能的赖氨酸修饰位点的算法。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w

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