EMM：详解线粒体相关-程序性细胞死亡的各种形式

来源：课题指南针

近年来，线粒体是国自然当之无愧的中标热点之一，或许大家可以学习一下这篇 12.8 分的综述《Mitochondria-associated programmed cell death as a therapeutic target for age-related disease》，选取研究切入点来规划自己的课题，毕竟踩中热点也是拿下基金资助的重要因素呢。

线粒体是双膜细胞器，调节能量产生，通过线粒体激肽、线粒体未折叠蛋白反应和线粒体自噬来维持细胞稳态，是多种细胞死亡诱导途径的交汇点。 本文详细介绍了线粒体相关的程序性细胞死亡的各种形式，包括凋亡、铁死亡、焦亡等，并强调了它们在年龄相关疾病发病机制中的作用。

Fig1 线粒体介导的细胞死亡与临床疾病的关联

线粒体相关背景

01 线粒体结构

线粒体是真核细胞中的细胞器，携带独特的遗传密码，线粒体 DNA (mtDNA) 编码 13 种蛋白质，这些蛋白质是 OXPHOS 复合物的核心成分。

Fig2 线粒体结构

02 线粒体功能与线粒体因子

线粒体主要作用包括调节能量产生（即 ATP 的生成）与细胞信号传导，信号传导主要由钙离子与 ROS 水平改变来完成，与线粒体相关疾病与遗传代谢疾病的进展相关。

03 线粒体自噬

为了维持稳态，蛋白错误折叠积累或去极化的线粒体需要清除。

Fig3 线粒体稳态的维持

Parkin 和 pink1

PINK1 是线粒体损伤的传感器，可以将 Parkin（E3 泛素连接酶）招募到受损的线粒体，在依赖 Parkin 的泛素化过程中促进线粒体自噬清除。

BNIP3 和 BNIP3L

BNIP3 会在自噬刺激后诱导线粒体自噬，BNIP3L 通过破坏 Bcl-2-BECN1 复合体促进自噬体聚集，从而促进线粒体自噬。

FUNDC1

FUN14 结构域 1 (FUNDC1) 是一种缺氧诱导的线粒体自噬调节剂，招募 LC3，介导线粒体自噬和线粒体分裂或融合。

线粒体相关的程序性细胞死亡

程序性细胞死亡（PCD）是多细胞生物发育的基本特征，也是退行性疾病的主要原因，主要形式包括凋亡、铁死亡、焦亡等，线粒体均有参与。

01 凋亡

细胞凋亡可分为两种途径，外在途径和内在途径，内在凋亡是由不可逆的线粒体外膜透性化 (MOMP) 触发的。

02 铁死亡

指由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的氧化相关 PCD 模式，线粒体在铁稳态以及物质和能量代谢中起关键作用，ROS 的产生是控制铁死亡的机制之一。

03 焦亡

焦亡是一种炎症性 PCD，会导致质膜渗透、细胞内容物渗漏，这一过程会抑制线粒体自噬并进一步增加线粒体损伤。

Fig4-5 线粒体相关的程序性死亡路径

线粒体相关的疾病

01 癌症

细胞凋亡是一种有效抑制肿瘤生长、消灭肿瘤细胞的保护性防御机制。

引发细胞凋亡的一个主要机制是线粒体代谢活动增加导致癌细胞中 ROS 水平升高。过量的 ROS 破坏线粒体功能，导致线粒体膜去极化，随后激活内在凋亡途径。肿瘤细胞免疫逃避是肿瘤病理生理的关键特征，在涉及免疫应答的复杂机制中，线粒体是抑制和促进免疫逃避的核心介质。

02 神经退行性疾病

各种神经退行性疾病与线粒体相关功能障碍的机制有关。神经元在很大程度上依赖线粒体产生能量和 Ca2+ 缓冲，因此非常容易受到线粒体异常的影响。阿尔茨海默病 (AD) 中，淀粉样蛋白 β (a β) 积累是 AD 的关键启动物，它诱导线粒体 Ca2+ 过载，破坏线粒体稳态。

03 心血管疾病

与神经退行性病变类似，线粒体相关 PCD 是不同心血管疾病的关键调节因子，与心力衰竭、动脉粥样硬化和动脉瘤息息相关。心肌细胞凋亡往往并发充血性心力衰竭，内皮细胞发生凋亡但未被及时清除，引起动脉粥样硬化；缺血/再灌注 (I/R) 或氧化应激诱导的坏死也会导致心力衰竭。

04 代谢性疾病

在 2 型糖尿病中，糖毒性、脂毒性和胰岛淀粉样多肽聚集，导致 β 细胞功能障碍，内质网应激通路被激活。促凋亡因子 CHOP 水平的增加导致 ROS 产生、线粒体功能障碍和细胞凋亡。

04 研究领域展望

这篇综述阐明了线粒体在通过质量控制网络维持体内平衡和通过线粒体相关的 PCD 的重要作用。除了总结凋亡信号介导的的既定途径外，还强调了线粒体在几种非凋亡 PCD 模式中的作用机制。在未来，深入的研究可选择：识别线粒体相关的 PCD 的新形式；表征这些死亡模式在疾病发病机制中的参与。这些都可以成为大家基金申请的切入点。

高分文章

线粒体相关研究的高分论文层出不穷，更不乏发表在 CNS 上的高级文章。这篇发表在Nature上的文章揭示了线粒体编码基因在细胞衰老中的机制；

另一篇发表在Cell Research上的文章则介绍了线粒体/铁死亡途径在肿瘤进展中的影响。

国自然中标题目

近年来与线粒体相关的中标项目也整理好在这里，供大家参考：

诸如此类申请项目，都与本综述中提到的重点内容包括线粒体自噬、ROS、铁死亡等相关，大家可以从中找找灵感，说不定明年基金资助名单榜上有名！

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