Nature子刊：薛宇/贾大团队揭示生酮饮食发挥抗癌作用的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生酮饮食（ketogenic diet，kD）是自1920年代初就开始在临床上使用的一种高脂肪、极低碳水化合物和充足蛋白质的饮食方案。生酮饮食减少了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-OHB的含量最多。

迄今为止，生酮饮食已在多种人类疾病中显示出治疗效果，包括癫痫、内分泌和代谢紊乱、神经系统疾病、COVID-19以及癌症。生酮饮食被认为可能通过多种机制发挥作用。首先，生酮饮食通过增加一些“饱腹感”激素的浓度（包括GLP-1、胆囊收缩素和胃饥饿素），从而降低食欲，促进体重减轻。其次，生酮饮食增强多种能量密集型过程，例如脂肪分解、糖异生和蛋白质的热效应。此外，生酮饮食使用乙酰乙酸和β-羟基丁酸作为信号调节因子来协调细胞稳态。

除了上述功能外，已知生酮饮食还可以增加赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）水平，这是一种蛋白质翻译后修饰，由芝加哥大学赵英明教授团队于2016年首次报道

2016年4月，芝加哥大学赵英明教授团队在Molecular Cell期刊发表论文【1】，首次发现了一种新型蛋白质翻译后修饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）。生酮饮食被发现能够增加Kbhb水平，但与生酮饮食的非Kbhb功能相比，生酮饮食是否以及如何通过Kbhb发挥其功能仍然知之甚少。。

2024年8月12日，华中科技大学薛宇教授、四川大学贾大教授合作，在 Nature 子刊Nature Metabolism上发表了题为：Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation 的研究论文【2】。
该研究揭示了生酮饮食引发的果糖二磷酸醛缩酶B的第108位赖氨酸的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰（ALDOB Lys108bhb）在重塑癌症代谢中的关键作用，还提供了一种普遍适用的预测具有重要功能的赖氨酸修饰位点的算法——pFunK

为了系统地研究生酮饮食对肝脏功能的影响，研究团队对进行生酮饮食或非生酮饮食的小鼠的肝脏进行了多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和β-羟基丁酰组学。

研究团队发现，对肿瘤的发生和发展至关重要的多种代谢途径，例如糖酵解和三羧酸（TCA）循环，主要在β-羟基丁酰化水平显著重塑。由于只有少数赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）位点被报道具有重要功能，研究团队开发了一个分层学习框架——预测功能重要的赖氨酸修饰位点（pFunK），以预测有功能的Kbhb位点。

研究团队选择了pFunK预测的6个Kbhb位点，并成功验证了其中5个位点，包括果糖二磷酸醛缩酶B（ALDOB）Lys108。进一步实验表明，生酮饮食或β-羟基丁酸（β-OHB）的添加，增加了ALDOB Lys108bhb，从而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和抑制癌细胞增殖。

更关键的是，pFunK可以扩展到其他类型的赖氨酸酰基化修饰，例如赖氨酸乙酰化（Kac），赖氨酸乳糖化（Kla）和赖氨酸巴豆酰化（Kcr）。

综上所述，该研究不仅揭示了生酮饮食引发的果糖二磷酸醛缩酶B的第108位赖氨酸的赖氨酸β-羟基丁酰化修饰（ALDOB Lys108bhb）在重塑癌症代谢中的关键作用，还提供了一种普遍适用的预测具有重要功能的赖氨酸修饰位点的算法。

论文链接：

1. https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30049-1

2. https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w