补充NAD前必须了解的事情，我们服下的NMN、NR都被肠道菌吃了？

自从辛克莱教授等学者让NMN和NR等NAD+前体物质走红以来，它们一度成为抗衰人士的心头好，比如经典美剧《老友记》主演，美国甜心——詹妮弗·安妮斯顿就公开表示她每周都会注射NAD+，并认为这是未来的趋势[1]。

在美国，NAD 市场炙手可热，2022 年的市场价值为 5.36 亿美元，而且还在快速增长。然而，NAD+前体的效用是否真的配得上目前的商业热度，还需要打个问号，毕竟，即便在最前沿的实验室，补充NAD+仍有许多悬而未决的问题。

近期，宾夕法尼亚大学的Joseph A. Baur教授发表了一篇重磅综，深入探讨了NAD+的一些鲜为人知的细节，也对该领域长期以来的争议进行了讨论[2]。

PS：本文篇幅略长，消费者可直接跳至第三、第四部分。

作为生命正常运转不可或缺的物质，NAD+水平在J病、污染、工作压力等各种刺激下都有可能下降，这种宿命般的变化使人焦虑，然而人们发现它的降低可以通过补剂来迅速恢复，因此，即便是不从事科研的普通人都开始对NAD+产生了浓厚的兴趣。

可无论是在科学理论还是日常实践中，NAD+的补充还是存在很多问题与争议，比如在科学层面，细胞不同部位的NAD+池（例如线粒体、细胞核、内质网中都有NAD+的储库）是如何建立以及彼此运输的？

可能有人会问，知道NAD+如何发挥作用不就行了么？有必要研究得这么精细吗？对于大多数抗衰物质来说可能确实没有必要，比如雷帕霉素主要在细胞质中发挥作用，因为其靶点蛋白mTORC1基本都在细胞质中[3]。

可与大多数抗衰物质不同的是，尽管已知NAD+的主要作用目标是线粒体，但是也有大量NAD+被证实存在于细胞核、细胞质、内质网、高尔基体中。根据科学家推测，对于大多数细胞类型而言，线粒体之外的NAD+数量，其实占到了整个细胞内NAD+池的50%以上。

尽管我们了解了NAD+的部分作用，比如在最常见的线粒体中，NAD+能促进能量流通；在细胞核中，NAD+能够促进DNA修复过程；在内质网中，NAD+可以辅助缓解内质网的过度应激。

可是，关于NAD+是如何穿过细胞内的各种生物膜，进而在不同细胞细胞器中构建起NAD+池，这方面的研究只能说刚入门。

对于线粒体和细胞核，目前已知线粒体膜上存在NAD+ 的搬运工——SLC25A51，它的缺失会导致线粒体中几乎不存在NAD+，而细胞质和细胞核中的 NAD+ 浓度会增加。

对于过氧化物酶体（同样是被生物膜包裹的一种细胞器），目前已经怀疑是膜蛋白SLC25A17起到运输NAD+的作用，而至于内质网和高尔基体中NAD+池的生成和维持机制，目前几乎没有头绪。

这就导致，我们通过口服NMN、NR（NAD+的前体物质）等手段提升了NAD+水平后，有多少NAD+会被分配给线粒体参与氧化磷酸化，有多少NAD+会被用于缓解内质网的“压力”，又有多少会被送去细胞核中用于DNA修复？这些问题很大程度上是未知的。

关于NAD+补充收益的另一个被忽视的问题——肠道菌群的作用。我们口服的NAD+前体，在被我们的体细胞吸收前，必定要先经过肠道。

而如前文所说，任何生命正常运转都离不开NAD+，在我们肠道安家的微生物也一样，那么我们吃进去的NAD+前体，是否会被菌群掠夺呢？

首先，我们的日常饮食中，其实也存在着NAD+的各种活性形式，包括NADH、NADP+、Nam等，它们有的会先被分解为NR，进而直接被吸收，有的会以烟酰胺（Nam）的形式被肠道菌群转化为烟酸（NA）。

不同于无法被细胞直接吸收的NAD+，NA或NR能够穿过细胞膜后再被用于合成NAD+[4]。

有研究发现，当补充NAD+前体，比如Nam、NR或者NMN时，肝脏中观察到的NAD+水平升高，主要是通过菌群的NA途径产生的，而不是通过给药分子直接转移到肝细胞中，这意味着，我们摄入的部分NAD+前体会被肠道菌群截留。

但肠道菌群在我们的NAD+代谢中所扮演的绝不是单纯的强盗角色，它们其实是在试图维持我们体内NA的平衡，比如，我们细胞中的NAD+在通过各种途径（比如SIRT1）发挥积极作用后，会被转变成烟酰胺（Nam），那么Nam又会去哪里呢？

没错，前文提到，我们从外界摄入的NR等NAD+前体，会以Nam的形式被肠道菌群转化为烟酸（NA），而我们体内本就有的NAD+，在被SIRT1等途径消耗后转变成的Nam，也一样能被送往肠道，被微生物再次转为NA，而NA则又能被回收至体细胞内生成NAD+。

因此，肠道菌群更像是我们体内NAD+代谢的“缓冲器”，它不会允许我们在大量补充NAD+前体后，体内NAD+水平短时间内暴涨，也能通过NAD+-NAM-NA-NAD+的循环，让我们即便在没有摄入任何营养的情况下，让体内NAD+水平不至于暴跌。

另外，NAD+前体被肠道菌群“截胡”也未必是坏事，因为科学家认为，提升宿主（我们自己）NAD+水平可能会促进有益菌，且对有害菌有抑制作用，比如，摄入NAD+前体可以限制致病菌在肠道中的生存。

总之，肠道菌群在补充NAD+这一行为中扮演的角色很复杂，而且目前的研究还仅限于啮齿类动物，因此还无法确定我们人类在补充NAD+前体后，肠道菌群到底是掠夺更多，还是贡献更多。

如果说前两个部分是学者们更关注的问题，那么接下来的话题，可能就与消费者息息相关了——我们花这么多钱补充NAD+，是否真的有效？

在Joseph A. Baur教授看来，人们可能已经把提高NAD+水平的抗衰策略拔高到了它不该有的高度，关于NAD+前体的益处，相比临床证据，坊间传闻明显有夸张成分。

研究表明，大剂量补充NAD+会对运动能力产生负面影响，但也有大量证据表示，在有损伤或者患病的情况下，补充NAD+前体还是可以改善一部分衰老指标的，因此，补充NAD+的目标，应该是在体内NAD+水平异常下降时，将其恢复至正常水平。

在下表中，综述作者总结了关于NAD+前体补剂的各种临床结果，可以发现，有效的案例和无效的案例，整体上在五五之数，对于患者来说，有效的情况略多，但对于非患病人群来说，则是无效的情况更多了：

表注：表中若有“*2”类似字样，代表该物质有若干次相关临床实验，比如关于“体重”这一行，只有一项临床实验结果有改善，该临床实验使用的是NMN，8项临床结果是无改善，其中1项实验用NA，2项临床用Nam，2项临床用NR，3项临床用NMN

因此，如果我们补充NAD+后，感觉身体状态有所好转，多半是因为在补充前我们体内的NAD+水平已经跌破正常值。

可如果我们打算在进行这类干预前，提前检测NAD+水平的话，也存在一个问题——肌肉和血液中NAD+水平的检测结果，并不能反映NAD+的周转率，有可能我们体内的NAD+水平并不低，但它相关的代谢速度却比较慢，因此仍需要通过补充来促进其发挥作用。

又比如，我们身体的某些部位正在异常快速地消耗NAD+，导致其他部位的NAD+供应不足，这种情况下，即便我们血液中NAD+浓度没有发生明显变化，我们仍旧可能通过补充NAD+来恢复健康。

因此，对于非健康人群，如慢性YAN症、肾脏J病和各种早衰症的患者以及老年人，可以放心从NAD+前体补充中受益；而对于健康人群，我们还需要更精确的方法来评估我们是否真的需要补充NAD+、补充后能带来哪些潜在的好处，以避免自己花冤枉钱（富哥可无视）。

如果在经过深思熟虑后，我们最终决定要补充NAD+了，那么下一个要考虑的问题就是，我们要通过何种途径，或者说选择什么样的NAD+前体去补充？综述作者对各种不同的策略也进行了讨论：

在理解不同的NAD+前体优劣之前，我们需要稍微理解几种关键前体之间的转化关系：

NAD+被消耗后会产生Nam，Nam可以通过NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶）转化为NMN，NR也可以被NRK（烟酰胺核糖激酶）催化生成NMN，而NMN再由NMNAT（烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶）转化为NAD+。

烟酰胺（Nam）

Nam 是 NAD+ 的主要前体，价格亲民，但是在NAD-Nam-NMN的三角循环中，存在一个木桶效应的短板——NAMPT，它的活性可能不足以满足需求，导致大量Nam排队等着被转化，而最终产生的NAD+却较为有限。

另外，很多对我们身体有益的生物过程如SIRT1途径（也就是NAD+转化为Nam时的反应），也会被高浓度的Nam所抑制。

烟酸（NA）

NA独立于NAD-Nam-NMN的循环，并不像Nam那样受制于NAMPT，但是NA依赖NAPRT（烟酸磷酸核糖转移酶），研究发现，依赖NARPT合成NAD+的途径与某些肿瘤有关。

鉴于许多研究表明，NA能有效降低低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇和甘油三酯的水平，因此血脂异常或者有心血管J病风险的人可以考虑NA。

色氨酸

色氨酸是体内合成NAD+的重要原料，但通过摄入色氨酸来补充NAD+的策略一直不受欢迎，因为从色氨酸到NAD+需要经历的代谢步骤较多，且除了NAD+以外，色氨酸也会转为其他物质。过量的色氨酸代谢还可能会产生有神经毒性的喹啉酸。

烟酰胺核糖（NR）

NR的最大优势在于，它能绕过NAMPT这个短板，从而避免Nam的各种缺陷，然而，这种理论上的优势大多只存在于细胞实验中，口服的大部分NR还是会在体内先转化为Nam，这可能是NR在临床中未能与Nam拉开明显差距的重要原因。

研究表明，与NA、Nam和NMN相比，NR在抗氧化与抑制YAN症方面可能更有优势[5]，因此全身性慢性YAN症患者或久经YAN症困扰的人可能更适合使用NR。

烟酰胺单核苷酸（NMN）

NMN与NR一样都可以绕过NAMPT，因此它们的优势很类似，但是关于NMN存在的争议是，NMN是直接被细胞吸收还是先转化为NR再被吸收？如果是前者，那么只需要经过NMN→NAD+这一步。

可有学者发现，口服摄入体内的NMN会先变回NR[6–8]，若该现象普遍成立的话，意味着要经过NMN→NR→NMN→NAD+三步，凭空增加损耗。

也因为这一问题还没有被研究清楚，所以NMN与NR之间谁更有优势还难以确定。因此从理论的角度，选择NR还是NMN，其收益和风险并无高下（或者说无从判断），这时候，相比于物质本身，具体产品的成色才是更大的影响因素。

静脉注射NAD+

既然口服补充NAD+前体有这么多潜在的坑，那么直接静脉注射NAD+似乎在理论上足以回避以上NAD+前体的种种缺陷。

即便是挑剔的科学家，也只是表示：目前测试静脉注射NAD+效果的科学文献相当有限，而且注射后会导致血液中腺苷（ATP分解的产物）的水平持续增加，这可能会带来健康风险。

除此之外，静脉注射NAD+的主要劣势，应该就是便利性差、以及成本偏高了。

其实单从人体临床的角度出发，目前还很难得出哪种NAD+前体最优的结论，比如当我们提出NR对于YAN症的效果好时，不意味着NMN、Nam就不能抗YAN，只是因为其他NAD+前体在临床中缺少抗YAN相关的测试。

但消费者们在做选择时，建议还是应该结合已有的临床结果与自己的身体情况所需。

比如假设我的睡眠质量很差，目前临床中检测过睡眠改善指标的NAD+前体中，NMN恰好有效，尽管不代表着其他前体无效，但至少有一个临床试验背书的情况下，或许NMN是最适合睡眠质量差的我的选择。

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