专家点评Dev Cell | 李新建团队揭示SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝细胞抗菌天然免疫能力

点评 | 张宏（中国科学院院士）、叶丹（复旦大学）

代谢物衣康酸（Itaconate） 由定位于线粒体的顺乌头酸脱羧酶 （IRG1/ACOD1） 催化合成，具有抗炎和抗菌功能。此前，李新建团队研究发现在活化的巨噬细胞中衣康酸通过激活转录因子TFEB诱导溶酶体生物合成，进而提高机体抵御细菌入侵 的天然免疫能力 （Mol Cell 2022） ；研发可基因编码的衣康酸荧光探针 （Nat Commun 2022） ，实现在亚细胞分辨率实时监测衣康酸的浓度，为相关领域研究提供创新性的工具支持；使用衣康酸荧光探针鉴定出衣康酸胞外转运蛋白ABCG2，并解析ABCG2通过外排衣康酸抑制巨噬细胞抗菌天然免疫能力的分子机制 （Cell Metab 2024） 。已有研究报道表明衣康酸的生物合成局限于活化的免疫细胞，例如巨噬细胞和中性粒细胞；然而，免疫细胞分泌的衣康酸被非免疫细胞捕获并发挥免疫调节功能的分子机制仍然未知。

2024年8月7日，中国科学院生物物理研究所李新建研究团队在Developmental Cell杂志上在线发表了题为Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity的研究论文。该研究使用该团队此前研发的衣康酸荧光探针BioITA作为信号输出工具，对表达靶向膜蛋白gRNA文库的细胞进行高通量筛选，鉴定出SLC13A3是一种衣康酸膜转运蛋白。

随后研究人员筛查了小鼠多个组织器官中SLC13A3的表达水平，发现SLC13A3在肝组织中高表达。为了探究SLC13A3在肝脏中的功能，研究人员构建了Slc13a3肝细胞特异性敲除小鼠。在伤寒沙门氏菌感染小鼠模型中，研究人员观察到肝细胞特异性敲除Slc13a3显著削弱小鼠抗菌天然免疫能力，并且该效应依赖于小鼠肝脏中免疫细胞合成衣康酸的能力。进一步的机制研究表明，在肝细胞中SLC13A3介导的衣康酸胞内转运通过激活转录因子TFEB诱导溶酶体的生物合成，进而增强肝细胞的抗菌天然免疫能力。

综上所述，该研究鉴定出SLC13A3是衣康酸的胞内转运蛋白，揭示SLC13A3介导的衣康酸胞内转运可增强肝细胞抗菌天然免疫能力。

衣康酸细胞间穿梭运输的分子机制及其在抗菌天然免疫中的功能。ITA, itaconate

中国科学院生物物理研究所助理研究员陈超、博士研究生刘彩云和已毕业博士研究生孙鹏凯为该论文的共同第一作者，李新建研究员为该论文的通讯作者。

专家点评

张宏（中国科学院院士，中国科学院生物物理研究所 研究员）

代谢物小分子除了作为生物大分子的合成原料和生命活动的能量来源，还具备信使功能，在细胞内部、细胞与细胞及远端器官之间传递信号。衣康酸是一种具有免疫调节功能的三羧酸循环代谢物。在激活的巨噬细胞中衣康酸由顺乌头酸脱羧酶催化产生。已有的研究证据显示衣康酸的生物合成局限于免疫细胞；然而，作为一种具有免疫调节功能的代谢物小分子，免疫细胞产生的衣康酸能否通过细胞间的穿梭转运发挥免疫递质 （Immunotransmitter） 的功能仍然未知。中国科学院生物物理研究所李新建组在前期研发可基因编码衣康酸荧光探针的基础上，通过构建靶向膜蛋白gRNA文库高通量筛选并鉴定出SLC13A3是一种衣康酸胞内转运蛋白 （importer） ，进一步研究揭示SLC13A3介导的衣康酸胞内转运可增强肝细胞抗菌天然免疫能力。这项研究阐明了衣康酸以细胞非自主 （cell-nonautonomous） 方式调节免疫反应的分子机制，提示衣康酸是一种新型免疫递质，是近年来免疫代谢研究领域的一项重大突破。

专家点评

叶丹（复旦大学生物医学研究院 研究员）

顺乌头酸脱羧酶ACOD1 （亦称IRG1） ，以三羧酸循环中间产物顺乌头酸为底物，催化生成衣康酸。近十年来，随着对衣康酸研究的不断深入，人们发现该代谢物具有广泛的免疫调控功能。鉴于IRG1基因表达仅限于激活的巨噬细胞、中性粒细胞、骨髓来源的抑制性细胞等, 有关衣康酸作用机制及功能研究大多集中在髓系细胞。在感染性和无菌性炎症条件下，髓系细胞产生并分泌的衣康酸可否被非免疫细胞捕获和发挥功能？并不清楚。

基于合成生物学发展，可遗传编码荧光探针的开发在近年来取得了很好进展。科研人员建立了一系列具有高响应度的代谢物荧光探针，用于在亚细胞和活体等各层面读取活细胞代谢表型。在最新研究中，李新建团队开发了衣康酸的特异荧光探针，用于高通量筛选该代谢物的跨膜转运蛋白，首次鉴定出溶质运载蛋白家族 (solute carrier family, SLC) 成员—SLC13A3是衣康酸的膜转运蛋白，解析衣康酸在巨噬细胞与肝细胞间的转运机理，提示衣康酸可通过与肝细胞 （非免疫细胞） 的“共享”机制发挥其免疫调控功能，丰富了人们对衣康酸抗炎和抗菌功能的科学认知。

真核细胞的一个重要特征是存在膜被细胞器，使得各个区域的生物功能相对独立，类似于蛋白分子，许多代谢物的跨膜转运受到精细调控。生物体包含数十万种代谢物，可以想象一定还存在大量的调控生理与病理过程的代谢物未被发现。这些代谢物分子是否与衣康酸类似，通过在不同细胞之间的跨膜转运发挥功能，值得进一步探讨。

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.07.011

制版人：十一

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