补充多巴胺，就可减轻阿尔茨海默病？清除毒性蛋白的新方法找到了

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病是一种影响大脑功能的神经退行性疾病，典型的症状包括记忆力减退。而在患者的行为出现异常之前，大脑组织中可能早已悄然发生了变化。过去多年的研究已经发现，脑细胞周围形成的淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的早期征兆之一，随着不断累积，这些淀粉样蛋白会“毒害”神经元。因此，清除这类有毒斑块被看作一种防治阿尔茨海默病的思路。

基于这一思路，日本理化学研究所（RIKEN）脑科学中心（CBS）的西道隆臣（Takaomi Saido）研究团队提出了一种消除淀粉样蛋白斑块的新方法。根据他们在动物模型上开展的实验结果，这种方法可以减轻阿尔茨海默病的病理，还能改善动物的记忆力。研究结果刚刚发表在《科学》子刊Science Signaling上。

颇为令人意外的是，这种新方法的关键在于补充多巴胺。多巴胺是一种神经递质，也就是神经元之间用于传送信号的一种化学物质，参与调节记忆、运动、情绪、奖赏等很多过程。通过多巴胺的前体化合物左旋多巴帮助大脑补充多巴胺，是目前治疗帕金森病（另一种神经退行性疾病）的常用方法。多巴胺和左旋多巴的发现者、瑞典化学家Arvid Carlsson教授获得了2000年诺贝尔生理学或医学奖。

而在这项新研究中，多巴胺和左旋多巴被发现还有新的功能。

图片来源：123RF

研究人员通过体外筛选实验发现，在给体外培养的皮层和海马神经元施加多巴胺后，可以在神经元中提升一种叫“脑啡肽酶”（neprilysin）的蛋白的水平。而脑啡肽酶作为一种蛋白酶，已在先前的研究中被发现可以靶向多种肽的降解，包括降解与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白。

这一结果提示，补充多巴胺或许可以通过提升脑啡肽酶的水平来减少淀粉样蛋白在脑组织中的积累。于是，接下来研究人员利用化学遗传操作技术在小鼠体内进行了验证。

他们对小鼠大脑腹侧被盖区（VTA）释放多巴胺的一群神经元进行了精巧的改造，之后通过在小鼠的食物中添加特定药物，就能持续激活这群神经元，显著增加多巴胺的释放。而在这种情况下，与体外实验一样，脑啡肽酶的量和活性上升了。而随着脑啡肽酶增加，小鼠前额叶皮质中游离的淀粉样蛋白减少了。

随后，研究人员进一步在模拟人类阿尔茨海默病的基因敲入小鼠上重复了这一实验，这些小鼠会和阿尔茨海默病患者一样随年龄增长逐渐在大脑皮层出现淀粉样蛋白斑块的病理表型，但在经过8周的多巴胺神经元刺激后，研究人员观察到小鼠前额叶皮层中的斑块显著减少。

▲在阿尔茨海默病模型小鼠上，利用化学遗传技术持续刺激释放多巴胺的神经元，β淀粉样蛋白（绿色荧光标记）减少（图片来源：参考资料[1]）

相比操控脑中的神经元，用药物额外补充多巴胺显然是在临床上更适用的方式，因此研究人员继续考察了补充左旋多巴是否也能起效。实验结果显示，阿尔茨海默病模型小鼠在连续3个月补充左旋多巴后，脑内脑啡肽酶水平上升，大脑皮质前后部位的β淀粉样蛋白斑块都有所减少，在记忆测试中的表现也优于未经治疗的同龄小鼠。

▲阿尔茨海默病模型小鼠大脑示意图，绿点代表淀粉样蛋白斑块。相比安慰剂对照组，用左旋多巴（L-DOPA）对模型小鼠治疗3个月后，大脑皮层多个部位的β-淀粉样蛋白（绿色荧光标记）减少（图片来源：参考资料[2]；Credit：RIKEN）

基于小鼠实验中的这些发现，研究人员提出，用左旋多巴补充多巴胺，或可通过提升脑啡肽酶来促进淀粉样蛋白的降解，从而减少有毒蛋白斑块的形成，并改善认知功能。不过，这一策略的有效性还需要进一步在人类中进行验证，同时在安全性上也需要设法减轻左旋巴多可能引起的不良反应。

值得一提的是，这项研究检测了小鼠脑中的脑啡肽酶水平发现，随着年龄增长，正常小鼠脑中的脑啡肽酶会自然降低，尤其是在大脑额叶部分。因此研究人员提出，脑啡肽酶的水平或许可以作为生物标志物，用于评估阿尔茨海默病的风险。

阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。

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参考资料：

[1] Naoto Watamura et al., The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of amyloid-β in the brain. (2024) Doi: 10.1126/scisignal.adk1822

[2] Dopamine treatment alleviates symptoms in Alzheimer’s disease. Retrieved Aug. 7, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1053614

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