连登两大权威期刊！SHR-A1811助力开启HER2阳性肿瘤ADC疗法新篇章

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看创新HER2 ADC交出惊艳答卷！

撰文丨Lily

2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，SHR-A1811药物首次亮相，其临床研究数据表现出的治疗潜力引起了广泛关注。随后，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，SHR-A1811再次以漂亮的临床数据展示了临床疗效。

近日，两项发表于医学权威期刊的研究——评估SHR-A1811治疗HER2阳性肿瘤患者的结果引起广泛关注，医学界小编特此整理，为大家带来抗体药物偶联物（ADC）前沿研究资讯。

1、I/II期SHR-A1811-I-103研究：探索SHR-A1811用于历经多线治疗失败的HER2阳性NSCLC患者安全性、疗效和药代动力学（PK）特性，结果发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）；

2、I期SHR-A1811-I-101研究：探索SHR-A1811在历经多线治疗失败的实体瘤患者的安全性、耐受性、疗效与PK特性，结果见刊医学顶刊Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）。

SHR-A1811-I-103研究

图1 研究首页截图

■研究设计

研究纳入了既往曾接受铂类化疗失败或不耐受患者，并接受每3周一次的3.2-8.0mg/kg SHR-A1811静脉注射。剂量递增遵循贝叶斯逻辑回归模型，包括超剂量控制，并选择可耐受的剂量水平进行扩展。

共63例患者被纳入研究，其中43例接受了4.8mg/kg的推荐扩展剂量。中位随访时间为11.1个月，63例患者中有26例（41.3%）仍在接受治疗。所有入组患者均患为HER2阳性NSCLC。中位既往治疗线数为2（范围：1-8），包括含铂化疗（100%）、免疫检查点抑制剂（61.9%）、HER2-TKI（57.1%）；27.0%的患者入组时已出现脑转移。

图2 研究设计

■疗效数据

研究显示，63例患者有24例确认部分缓解（PR），ORR为38.1%（95%CI 26.1-51.2）。无论既往是否接受过抗HER2治疗的患者，都观察到缓解（既往接受过vs未接受过抗HER2治疗为47.2% vs 25.9%）。33例（52.4%）患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达90.5%（95%CI 80.4-96.4）。

在所有剂量组中，24例患者中有15例仍处于缓解，中位缓解持续时间（DoR）为10.3个月[95%CI 5.5-未达到（NR）]；中位PFS为9.5个月（95%CI 7.1-11.7），其中4.8mg/kg剂量组中的1例患者PFS超过20.5个月。总生存期（OS）数据尚未成熟。

表1 疗效数据

在两个扩展剂量组中，由于5.6mg/kg剂量组无明显证据表明抗肿瘤活性有所提高，确定4.8mg/kg为推荐II期剂量（RP2D）。4.8mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为41.9%（95%CI 27.0-57.9）和95.3%（95%CI 84.2-99.4），中位DoR为13.7个月（95%CI 5.5-NR），中位PFS为8.4个月（95%CI 7.1-15.0）。

■安全性数据

SHR-A1811的中位治疗持续时间为6.9个月（范围0.7-21.2）。所有63例患者均经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAEs）。29例患者（46.0%）报告了≥3级TRAEs；最常见事件包括中性粒细胞计数减少（30.2%）、白细胞计数减少（22.2%）、贫血（14.3%）和血小板计数减少（12.7%）。7例患者（11.1%）经历了治疗相关间质性肺病[ILD，1-2级，n=6（9.5%）]，其中4.8mg/kg组5例，6.4mg/kg组2例。

最常见的治疗相关严重不良事件是贫血和中性粒细胞计数下降[各3例（4.8%）]。TRAEs导致13例患者剂量减少（20.6%），3例患者永久停药（4.8%；4.8mg/kg，2例；6.4mg/kg，1例）。6.4mg/kg队列中有1例患者死于治疗相关ILD（5级）。

表2 治疗相关不良事件

■药物动力学

单次给药后，SHR-A1811、总抗体（TAb）和游离载荷的暴露量（Cmax、AUC0−21d、AUC0−t和AUC0−∞）在测试剂量范围内以剂量依赖性方式增加。所有研究剂量水平下，游离载荷的血浆水平远低于ADC和TAb。重复给药后，SHR-A1811和TAb的AUC累积率分别为1.2至1.5，游离载荷的AUC累积率在0.8至0.9之间。63例患者的样本中均未检测到SHR-A1811抗体阳性。

图3 单次给药后SHR-A1811、总抗体（a）和游离有效载荷（b）的药代动力学特征

SHR-A1811-I-101研究

图4 研究截图

■研究设计

本研究是一项国际多中心、首次在人体中进行的I期试验，在33个中心开展。纳入了HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤，并且对标准治疗无效或不耐受的患者。SHR-A1811通过静脉注射给药，每3周1次，每公斤体重剂量从1.0至8.0mg进行剂量爬坡，选择4.8至8.0mg进行PK拓展，选择4.8和6.4mg进行疗效拓展。主要研究终点为剂量限制性毒性、安全性和II期推荐剂量。

■疗效结果

研究结果显示，接受SHR-A1811治疗的307例患者中，总ORR为59.9%（184/307）。在HER2阳性乳腺癌患者中，ORR为76.3%（90/118）；在HER2低表达乳腺癌患者中，ORR为60.4%（55/91）；在98例非乳腺肿瘤患者中，ORR为45.9%（39/85）。6.4mg/kg组中有1例患者出现剂量限制性毒性。最常见的≥3级AEs包括中性粒细胞计数下降（38.8%）和白细胞计数下降（22.8%）。只有8例（2.6%）患者发生ILD。

总结

值得一提的是，基于出色的疗效与安全性数据，目前SHR-A1811已六次被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种，适应证包括： 1）HER2低表达的复发或转移性乳腺癌； 2）HER2阳性的复发或转移性乳腺癌； 3）既往含铂化疗失败的HER2阳性的晚期非小细胞肺癌； 4）既往经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败、HER2阳性结直肠癌； 5）既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌； 6）既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌。

作为我国自主研发的新型ADC药物，SHR-A1811已显示出其在治疗多种癌症领域的广泛潜力和应用价值。期待SHR-A1811更多研究数据的披露，为更多的患者带来治疗获益！

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参考文献：

[1] Li Z, Song Z, Hong W, Yang N, Wang Y, Jian H, Liang Z, Hu S, Peng M, Yu Y, Wang Y, Jiao Z, Zhao K, Song K, Li Y, Shi W, Lu S. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jul 15;9(1):182. doi: 10.1038/s41392-024-01897-y. PMID: 39004647; PMCID: PMC11247081.

[2] Yao H, Yan M, Tong Z, Wu X, Ryu MH, Park JJ, Kim JH, Zhong Y, Zhao Y, Voskoboynik M, Yin Y, Liu K, Kaubisch A, Liu C, Zhang J, Wang S, Im SA, Ganju V, Barve M, Li H, Ye C, Roy AC, Bai LY, Yen CJ, Gu S, Lin YC, Wu L, Bao L, Zhao K, Shen Y, Rong S, Zhu X, Song E. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024 Jun 20:JCO2302044. doi: 10.1200/JCO.23.02044. Epub ahead of print. PMID: 38900984.

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审核专家：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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