经典名方1区: 葛根芩连片抑制神经胶质炎症和重塑肠道稳态延缓阿尔茨海默病进展

【写在前面】：本期推荐的是由中国医科大学药学院、中国医科大学第一临床系、中国医科大学盛京医院病理科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示葛根芩连片通过抑制神经胶质炎症和重塑肠道微生物群稳态延缓阿尔茨海默病进展。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Gegen Qinlian tablets delay Alzheimer's disease progression via inhibiting glial neuroinflammation and remodeling gut microbiota homeostasis

背景

目前用于AD的治疗药物疗效有限，并且经常引起不良副作用。葛根芩连片（GGQLT）是一种著名的清热方，用于临床治疗炎症性疾病。根据中医理论，清热策略与AD的治疗是相容的。然而，GGQLT是否能发挥神经保护作用和缓解AD的神经炎症尚不清楚。

目的

本研究旨在评估GGQLT的抗AD作用，并通过网络药理学、转录组RNA测序和肠道微生物群的综合分析来破译其复杂的机制。

方法

采用HPLC-ESI-Q/TOF-MS分析GGQLT的成分。通过向大鼠侧脑室内双侧注射Aβ1-42建立AD模型。Morris水迷宫用于评估AD大鼠的认知功能。通过监测大鼠的体重和肝肾的病理变化来评估GGQLT对大鼠的长期毒性。通过标记GFAP和Iba-1进行免疫组织化学评估反应性星形胶质细胞和小胶质细胞。分别使用ELISA试剂盒、RT-PCR和Western blot评估海马中炎性细胞因子的水平。通过RNA测序和网络药理学分析预测了潜在的抗AD机制。采用Western blot和免疫组织化学检测IκBα、NF-κB p65、p38、ERK和JNK的磷酸化水平。通过16S rRNA和ITS测序研究了肠道细菌和真菌微生物群落的丰富性和组成。

结果

使用HPLC-ESI-Q/TOF-MS鉴定了GGQLT的典型成分。GGQLT通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活、改善胶质形态和减少海马中的神经炎症反应，显著改善了AD大鼠的认知功能。RNA测序、网络和实验药理学研究表明，GGQLT抑制了海马NF-κB/MAPK信号通路的激活。GGQLT还可以恢复异常的肠道细菌和真菌稳态，没有观察到GGQLT的长期毒性。

结论

我们的研究结果首次证明GGQLT具有抗AD作用，值得进一步探索和开发。

图文摘要

【前言】

中药方剂通常含有草药配伍组合，针对多个靶点。该特点满足了AD治疗对“多靶点和多组分”的需求。在中医理论中，内热中毒被认为在AD的发生中起着关键作用。有证据表明，清热方在AD治疗方面取得了显著进展。葛根芩连片（GGQLT）是一种著名的清热方剂，用于治疗急性胃肠炎和溃疡性结肠炎。药理学研究已经证明了GGQLT对各种炎症相关疾病的疗效，如炎症性肠病和结肠炎。然而，目前还没有关于其抗AD作用的研究。GGQLT含有葛根（RPL）、黄芩（RS）、黄连（RC）和甘草（RRG），已被报道为具有抗AD特性的潜在中草药。据报道，RPL中的异黄酮对AD具有神经保护作用。小檗碱可以通过抑制tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和铁下垂来减轻认知障碍。黄芩苷还可以通过阻断NLRP3炎性小体和TLR4/NF-κB信号通路来保护神经元凋亡免受小胶质细胞诱导的神经炎症反应。RRG中的黄酮类化合物可以减少Aβ的产生，增强BACE1的降解，并激活胆碱能和BDNF通路。考虑到上述关联，GGQLT可能对神经炎症相关的AD具有神经保护作用。然而，GGQLT在AD中的作用和具体的潜在机制尚不清楚。

新兴的网络药理学和多组学技术，如转录组学、RNA测序和肠道微生物组学，为阐明中药方剂的复杂机制提供了全面的方法。网络药理学是一种强大的工具，它利用生物信息学、计算机科学和网络分析直观地建立活性成分、靶标和疾病之间的相互作用。这种方法可以预测潜在的药理学机制，与中药方剂的整体和协同特征相一致。转录组测序，特别是RNA测序，能够对差异表达基因（DEGs）进行无偏分析。这种方法为全基因组水平的特定生物过程和调节途径提供了有价值的见解，从而能够验证网络药理学预测。共生肠道微生物组已被公认为人类的第二基因组，在调节宿主健康方面发挥着至关重要的作用。肠道微生物群紊乱最终可能导致各种疾病，包括阿尔茨海默病。肠道菌群中特定类群的不平衡可以作为肠道生态失调的重要标志，反映疾病状态。16S rRNA（用于细菌）和ITS测序（用于真菌）等分析技术通常用于识别肠道微生物群组成的显著差异。因此，网络药理学、RNA和16S rRNA/ITS测序为阐明GGQLT的多方面作用和进一步深化其复杂的抗AD机制提供了有前景的范式。

【结果部分】

1.HPLC-ESI-Q/TOF-MS谱GGQLT的典型总离子电流色谱。

2.GGQLT改善了注射了Aβ1-42的大鼠的认知能力缺陷，但没有引起毒性。。

3.GGQLT治疗减轻了海马区神经胶质细胞的激活，并减少了炎症细胞因子。

4.GGQLT治疗AD的网络药理学分析。

5.海马组织中deg的转录组RNA测序分析。

6.GGQLT治疗抑制了海马组织中NF-κB和MAPK信号通路的激活。

7.GGQLT调节AD大鼠肠道真菌菌群异常。

8.GGQLT调节AD大鼠肠道真菌菌群异常。

9.总结GGQLT对Aβ1-42诱导大鼠神经保护作用的机制。

【结论与讨论】

综上所述，本研究首次表明，GGQLT可通过灭活NF-κB/MAPK信号通路，显著改善AD大鼠的认知功能障碍，减少星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生，减轻神经炎症反应。GGQLT通过部分重塑AD大鼠肠道菌群失调表现出有益的神经保护作用，可能是GGQLT作为临床治疗AD的多靶点中药配方。

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