肠道菌帮大忙！粪便菌移植可激活抗癌疗法，让清除肿瘤更轻松

▎药明康德内容团队编辑

免疫检查点抑制剂（ICI）的出现改变了癌症治疗格局，靶向PD-1/PD-L1或者CTLA-4的ICI疗法已经在多种癌症类型中显示有效的肿瘤清除作用。当下，ICI疗法仍然面临一些关键挑战，其中一个是如何提升有效响应疗法的患者比例，并减少继发耐药性的发生。

除了从外部寻找增强ICI的手段，还有一个可用的帮手正来自人类内部。在2021年，《科学》杂志就曾报道发现，一些黑色素瘤患者对ICI的反应良好，另一部分则几乎没有反应，而这种对药物的反应程度可能来自微生物群差异。他们尝试将对ICI反应良好患者的粪便菌群移植到反应较差的患者体内，结果后者也可以从ICI中受益。研究者认为，移植的粪便菌群中特定细菌可以激活T细胞的功能，并改变肿瘤微环境的条件，让ICI更好地发挥作用。

图片来源：123RF

近期，在一项小型临床试验中，来自韩国光州科学技术院的科学家再次证明粪便微生物移植（FMT）具有增强ICI疗法的潜力。根据发表在Cell Host & Microbe的结果，参与试验的13名患者包括胃癌、食道癌和肝细胞癌三种类型，他们都接受了对ICI疗法反应持久个体的粪便菌群移植。其中有6名患者从FMT中受益，在结合ICI疗法情况下，癌症进展得到控制，有患者肿瘤体积明显缩小。

参与试验的志愿者招募于2019-2020年，他们最初接受了PD-1抑制剂nivolumab治疗，但仍然表现出癌症进展迹象，部分患者从一开始就对nivolumab无反应，另一些则是很快出现耐药性。

随后，研究者决定继续给患者使用nivolumab的同时加入FMT治疗。FMT的粪便样本来自对nivolumab具有长期响应的个体，他们在治疗后的完全缓解或部分缓解时间达到1年以上。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

试验中，志愿者首先会接受抗生素治疗，将自身原有的微生物组进行抑制和清除，然后通过结肠镜完成FMT。观察期内，志愿者产生的不良事件很少，只有一名患者出现了免疫相关的胃炎，还有部分患者有皮疹、皮肤瘙痒症状。

总体来看，FMT加入ICI治疗后，13名志愿者中有5名疾病症状稳定，1名志愿者得到了部分缓解，客观疾病控制率达到46.2%。其中1名肝细胞癌患者表现最为独特，他在第一次FMT治疗后仍然出现了癌症进展，于是研究者给他更换了另一名供体的粪便菌群样本，而第二次FMT明显产生了良好的治疗效果，患者肿瘤大小在治疗8周后缩小了30.5%。

▲肝细胞癌患者在FMT后能明显受益于ICI治疗，肿瘤体积缩小明显（图片来源：参考资料[1]）

为何两次FMT有着如此的不同呢？这可能还是与某些特定的菌群变化有关，作者发现第一次FMT后，该名患者肠道内的拟杆菌（Bacteroides）水平从2.87%上升到6.4%，而普雷沃氏菌（Prevotella）却从原本的19.75%下降到0%。

而第二次FMT逆转了两种菌群的比例，拟杆菌占比迅速下降到0.92%，普雷沃氏菌从0%剧增到38.48%，作者认为这说明了两种菌分别代表了FMT促进ICI疗效的有害菌与有利菌。除此之外，唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）也会影响FMT的效果。

这些结果也将进一步推动更精准化的FMT，未来在移植样本中增加能显著帮助癌症疗法的微生物菌群，或将能取得事半功倍的效果，让更多癌症患者受益于ICI疗法。

参考资料：

[1] Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in refractory unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor, Cell Host & Microbe (2024). DOI: 10.1016/j.chom.2024.06.010.

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