徐图缓进，矢志不移，袁瑛教授剖析结直肠癌新药研发热点及相关进展 | CSCO长白肿瘤年会

导读

行稳致远十八载，奋楫创新赢未来。“2024年第十八届CSCO长白肿瘤年会”于2024年7月18日-21日在长春市召开，本次大会重磅邀请了百余位在肿瘤研究领域笃深造诣的顶级专家和行业翘楚汇聚一堂，聚焦国内外肿瘤诊疗先进治疗理念和前沿临床及转化研究热点进行深入探讨，为参会者呈现一场全方位思维碰撞的肿瘤学术盛宴。

本届大会中，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授针对结直肠癌新药研发热点及相关进展进行了精彩的汇报，值此契机，医脉通特邀袁瑛教授分享研发热点，剖析研究进展，并发表针对临床用药的思路与见解。

袁瑛教授

• 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师

• 教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

• 《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

• 第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）

• 第三届国之名医 · 优秀风范奖（2019年）

• 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

• 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

• CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员

• CSCO胃癌专家委员会常委

• 浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

• 浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

近年来，结直肠癌领域的新药研发日益火爆，可否请您介绍一下，结直肠癌领域有哪些值得关注的新药研发热点及相关进展？

袁瑛教授

在过去的很长一段时间内，结直肠癌的药物治疗都处于较为匮乏的境地，只有氟尿嘧啶可供选择。随着近年来科研水平的提高，多种靶向药物相继涌现，结直肠癌的药物治疗已经不再局限于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三类化疗中，免疫及靶向治疗已经成为了新的时代强音。这其中，dMMR/MSI-H表型、BRAF、KRAS和HER2靶点的进展最为引人关注。

dMMR/MSI-H人群已经被公认为是免疫检查点抑制剂的优势人群。在免疫检查点抑制剂作用靶点的探索中，除了我们熟悉的PD-(L)1和CTLA-4之外，LAG-3和TIGIT等新一代靶点的探索也正如火如荼地进行中，期待相关研究结果的早日披露。

在靶向治疗领域，BRAF抑制剂已处于较为成熟的阶段。Encorafenib、维莫非尼和达拉非尼作为我国可及性较高的BRAF抑制剂，和EGFR单抗联合应用于BRAF V600E突变型结直肠癌的二三线治疗已经得到了多本指南的推荐。目前，数项临床研究正在评估BRAF抑制剂联合EGFR单抗在BRAF V600E突变型患者晚期一线和辅助治疗中的应用。

KRAS基因在结直肠癌的发生发展中意义重大，1988年Vogelstein教授绘制了结直肠癌的癌变模式图，KRAS基因当时就已在其中。然而多年来针对该靶点成药的探索始终不如人意，直到近几年，国外sotorasib和adagrasib等药物的推出，才真正终结了该靶点不可成药的历史。与此同时，国内自主研发的KRAS靶向药物同样前景可观，例如IBI351和D-1553等。其中IBI351在结直肠癌领域的探索由我中心负责牵头，目前的两项I期研究数据令人振奋，单药有效率即可超过40%，在同类KRAS G12C抑制剂中表现优异。

此外，HER2也是近年来很火热的一个靶点。除了双抗联合的策略以外，HER2-ADC的相关探索同样风生水起。在结直肠癌领域，以德曲妥珠单抗为代表，DESTINY-CRC01和02研究的成功基本奠定了该药物在HER2突变型结直肠癌中的应用地位。与此同时，国内的HER2-ADC也正在奋起直追中。

除了上述几个靶点之外，一些新的用药思路也值得关注。例如EGFR/c-MET双抗Amivantamab应用于结直肠癌的研究已经开展，从研究数据来看，其疗效相较于单纯抗EGFR单抗确实存在提升。特别地，对于既往抗EGFR治疗失败的患者，Amivantamab同样存在一定的疗效。

最后，我们也期待各领域继续探索，在第一代药物的基础上研发出二代、三代的新药，为既往一代药物治疗失败的患者，带来新的治疗选择。

新机遇出现的同时通常也意味着新挑战的来临，随着治疗选择越来越多，对治疗策略进行合理的“排兵布阵”成为了临床新的关注重点。关于这一问题，可否请您分享一下您的看法？

袁瑛教授

治疗方案的“排兵布阵”是对临床医生实操能力和知识面的考验。目前结直肠癌的药物治疗已经比较丰富，然而其中部分药物目前尚未获批一线治疗适应症，相关研究仍处于开展状态。例如对于BRAF抑制剂Encorafenib，III期全球性BREAKWATER研究正在进行中；对于HER2抑制剂Tucatinib，MOUNTAINEER研究仍在进行；对于KRAS G12C抑制剂，联合抗EGFR单抗应用于晚期二线的研究也尚未公布最终结果。总体而言，目前各领域的探索都在缓慢而坚定地向前推进中。

就现阶段而言，对于dMMR/MSI-H以外的结直肠癌患者，传统化疗和两个成熟的靶向药物——西妥昔单抗和贝伐珠单抗依然是治疗首选。而在二线治疗中，临床应该重视患者的基因表达状态，针对性实施个体化治疗。在理论上，对于存在特殊治疗靶点的患者，应尽早地应用靶向治疗手段，以获得最好的疗效，只是这一天的到来尚需一定时间的等待。随着越来越多研究数据的公布，我们相信结直肠癌的治疗格局一定会继续改变，进一步改善患者的生存获益。

撰写：Babel

审核：袁瑛 教授

排版：Babel

执行：Squid

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