刘陈立/赵国屏：开拓“定量合成生物学”新范式

2024 年 7 月 24 日，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员与中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏研究员在Nature Reviews Bioengineering杂志在线发表了题为“Quantitative Synthetic Biology”的评述文章，在国际上首次阐释“定量合成生物学”这一新领域方向的研究范式与学科内涵，为合成生物学的下一步发展提出了建议。

合成生物学正成为推动下一代生物制造和生物经济发展的强大引擎。近二十年来，随着 DNA 合成、基因编辑等技术的不断革新，人们构建合成生物系统的能力迅速提升，但作为构建基础的设计能力仍然十分有限。由于生物系统的复杂性，即使各个元件的功能已知，它们组合在一起所产生的系统却不一定会表现出预期的功能。要理性设计具备特定功能的合成系统，必须对自然系统功能涌现的原理有深刻理解，而这是迄今为止的合成生物学研究鲜少涉及的。目前，大部分合成生物系统的构建主要依靠人工反复试错，这种方法速度慢、效率低，极大限制了合成生物学的发展。因此，合成生物学目前面临的最大挑战之一，就是如何提高理性设计的能力。只有当设计能力与合成能力有效协同时，合成为设计提供验证，设计为合成提供指导，形成“设计-合成-测试-学习”的闭环，才有望可靠地、高效地构建更加精密复杂的生物系统。

因此，合成生物学需要发展更为成熟的理论和方法体系，为生物系统的理性设计提供指导—合成生物学有必要向定量合成生物学的新高度上升。作者提出，所谓理性设计，就是基于“预测”的设计。当把生物分子、基因、线路组合为合成生物系统时，如果能对系统的行为与功能作出精确预测，就能预知如何构建系统才能得到预期的功能，从而避免反复试错。

作者总结了定量合成生物学的三种实现理性设计的研究范式：

图1：定量合成生物学的三种研究范式

一、基于原理的设计（图 1a）。要对系统进行理性设计，需要建立能对系统进行精确预测的模型。通常，模型是对生物系统内部机制的抽象，能帮助我们理解功能背后的系统逻辑架构（拓扑结构）。对于较为简单的生物功能，我们有成熟的理论模型。因此，合成生物学早期的很多经典工作采用的是这一范式。这一“自上而下”的范式，首先通过建立数理模型探索功能产生的原理，获得能产生目标功能的系统拓扑结构，然后根据拓扑结构设计具体的生物元件。

二、自下而上的设计（图 1b）。随着合成生物学发展，合成生物系统日趋复杂，从功能出发建立理论模型变成了极大的挑战，“自上而下”的设计变得十分困难。因此，很多研究采取了“自下而上”的策略。这一策略从元件出发，最初阶段是反复试错：通过尝试元件不同的组装方式来探索可能出现的功能。在“碰运气”的过程中，可能得到我们感兴趣的功能。过去，合成生物学研究往往止步于此，但进入定量合成生物学领域，工作才刚刚开始：得到预期功能的系统后，由于系统内部的元件已知，我们可以推测其拓扑结构，建立数理模型，然后利用合成系统验证模型，阐明其功能产生的原理。另一种常见的情况是，在这“合成”-“尝试”过程中出现了“非预期的功能”。在以往的合成生物学研究中，这些发现往往被忽视，而对于定量合成生物学来说，却常常能指引新原理的发现。一旦理解了原理，我们就能基于原理设计产生类似或更为复杂功能的合成系统。在这个过程中，发现的涌现原理一般是天然生物系统和合成生物系统两者都遵守的规则。因此，这些原理的发现也将推动基础生命科学的进步。

三、人工智能（AI）辅助的设计（图 1c）。AI 的发展为生物系统的定量预测提供了新的路径。基于 AI 的算法不需要理解生物系统内部的工作原理，而是基于大数据，寻找元件与功能之间的隐藏规律，从而预测产生特定功能应该如何设计元件。这一范式依赖于海量高质量、标准化的数据，因此，未来的合成生物学需要自动化、高通量的设备平台和标准化的实验方法。当前，全球已兴起建设自动化生物铸造厂（biofoundry）的热潮，利用自动化技术高效构建与测试合成生物系统，不仅为 AI 提供在系统设计（包括各种重要的对照）指导下，利用机器自动化实验产生（排除人因操作误差）的标准化定量的海量数据，快速完成 “设计 - 合成 - 测试 - 学习” 的迭代，快速获得目标功能；也能真正提升范式二中的人工试错的水准，真正实现在高质量大数据基础上利用大模型的机器学习指引新原理的发现。

以上三种设计范式都强调与定量分析方法的紧密结合，利用数理逻辑与定量关系对生物系统作出定量预测，为合成生物系统的理性设计提供依据。因此，作者提出“定量合成生物学”这一合成生物学的发展方向。定量合成生物学吸收定量生物学与系统生物学的思维与方法，建立可定量预测生物系统的数理或 AI 模型，指导合成生物系统的设计与构建，从而解决“理性设计”这一合成生物学的瓶颈问题。发展定量合成生物学，将推动合成生物学从定性、描述性、局部性的研究，向定量、理论化和系统化的变革。同时，定量合成生物学将使人们增进对生命系统的基础认识，更好地理解生命体的基本规律与设计原则，从而使合成生物学不再仅仅作为一门工程技术性的学科，而成为推动基础生物科学的重要力量。基础生命科学研究与合成生物学研究二者的螺旋上升，会真正开启生命科学研究革命之门，同时引领新一代生物技术和工程生物学的发展。

2017 年，中国科学院深圳先进技术研究院设立定量合成生物学研究中心，首次提出定量合成生物学这一交叉学科概念。2020 年，该中心获批中国科学院定量工程生物学创新交叉团队和重点实验室。2021 年，我国召开定量合成生物学香山科学会议。2023 年 6 月，深圳先进院获批建设定量合成生物学重点实验室（中国科学院）。在这个历程中，定量合成生物学这一新方向已逐步获得领域同行的认可和关注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科学通报》、《合成生物学》等国内外学术期刊相继出版“定量合成生物学”专辑；2024 年最新召开的合成生物学国际会议——合成、工程、进化和设计（SEED）会议上特别设立了“建模和定量合成生物学”专题研讨会；美国 Duke 大学和意大利 TIGEM 研究所等国际科研机构也开始布局“定量合成生物学”方向。

中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员与中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏研究员为本文的共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立课题组副研究员罗楠为第一作者。本工作获得了国家自然科学基金多个项目的经费支持。

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