IL-15与6类T细胞

IL-15属于常见的共用γ链的细胞因子家族，具有多种免疫功能，对NK细胞的发育和维持至关重要，导致其被批准用于癌症治疗。除NK细胞外，IL-15也作用于多个T细胞亚类。

1. 记忆CD8+T细胞

IL-15已被证明在记忆性CD8+ T细胞的稳态增殖中发挥重要作用。

IL-15的缺失会导致记忆性CD8+T细胞数量的减少。此外，IL-15可诱导干细胞样记忆T细胞（TSCM）的增殖，并防止已存在的记忆CD8+T细胞群的损耗。CD8+ T细胞通过TCR介导的对MHC-I提呈的同源肽的识别而被激活。值得注意的是，IL-15通过降低TCR激活阈值来促进TCR介导的CD8+ T细胞的激活。

IL-15还有助于TCR介导的增殖和CD8+ T细胞介导的IFNγ产生。相应地，IL 15显著增强了抗原特异性记忆CD8+T细胞反应，并对病毒感染和细菌和寄生虫感染提供保护性免疫

IL-15促进中枢记忆（TCM）CD8+ T细胞的稳态增殖，其中细胞分裂被相等的程序性细胞死亡率所平衡。

大多数效应记忆+细胞需要IL-15才能存活， 在IL-15−/−小鼠中，或当IL-15在体内IL-15被中和时发生细胞死亡。

2. 衰老CD8+T细胞

处于分化晚期的记忆性CD8+ T细胞具有衰老样特征，包括衰老相关标志物（CD57和KLRG1）和细胞内分子（p38和γH2AX）的表达，端粒酶活性低和端粒缩短。此外，衰老的CD8+ T细胞对TCR刺激具有低反应，并表现出TCR介导的增殖受损。

另一方面，与非衰老的CD8+ T细胞相比，衰老的CD8+ T细胞对IL-15有更大的反应性。IL-15在高分化和衰老的CD8+ T细胞中比低分化的+T细胞诱导了更强大的增殖，因此，IL-15有助于衰老的CD8+t细胞群体的产生和扩张。

最近，CD5被证明在记忆性CD8+ T细胞中作为IL-15反应的负调控因子。在细胞分化和衰老过程中，CD5在人CD8+ T细胞上的表达逐渐减少，对IL-15表现出较高的反应性。

在暴露于IL-15后，激活PLZF转录因子，上调记忆性CD8+ T细胞上的NKRs，记忆性CD8+ T细胞获得NK细胞样表型和功能，包括各种NK受体（NKRs）和细胞毒性分子的上调， 由NK激活受体介导的NK细胞样功能增强。

Sestrins已被证明可以促进CD8+ T细胞的衰老相关特征，如下调TCR诱导的细胞内信号分子，包括LAT、Zap70和Lck，可上调NKG2D及其适配器分子DAP12的表达，从而在不刺激TCR的情况下触发细胞因子的分泌和NKG2D介导的细胞毒性。这表明衰老的CD8+ T细胞在分化和发挥NK样细胞毒性活性时被sestrins重新编程。

3. 虚假记忆T细胞

记忆性CD8+ T细胞由初始CD8+ T细胞在遇到同源抗原后发育而来。表现出记忆样特征的CD8+ T细胞也可以在常规的T细胞稳态中发育，称为虚假记忆T细胞。

虚假记忆T细胞起源于幼稚的CD8+ T细胞，在未接触抗原的情况下获得记忆样特征，其发育和维持显著依赖于IL-15介导的CD122高表达。

此外，IL-15诱导了虚假记忆T细胞中由NKG2D和颗粒酶B表达，介导的TCR非依赖保护性免疫。

4. 组织驻留记忆CD8+T细胞

组织驻留CD8+T细胞（TRM）是一种持久的、非循环的群体，可以在组织中定居。TRM细胞不仅能够通过脱颗粒穿孔素和颗粒酶B，还产生IFNγ和TNF，有效协调局部先天和适应性免疫细胞，这些细胞因子快速提供现场免疫应答。

TRM细胞的形成始于TRM前体细胞进入上皮组织。局部细胞因子环境由TGFβ和IL-15组成，促进这些细胞发育为长寿的TRM细胞。IL-15对不同组织中的TRM细胞中起着至关重要的作用，包括皮肤、肝脏、唾液腺、肺和肾脏。然而，某些位于非淋巴组织中的TRM亚群，如女性生殖道、胰腺和小肠，可以在没有IL-15的情况下持续存在。

5. NKR表达CD8+T细胞

CD8+ T细胞亚群表达NKRs，如NKG2C。表达NKG2C的CD8+ T细胞在各种病理条件下的扩增，包括巨细胞病毒（CMV）感染、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和乳糜泻。

表达高水平细胞毒性分子的NKG2C+CD8+ T细胞已被证明可以在与抗CD94和抗CD3抗体的共刺激下，有效地溶解靶细胞。

表达NKR的CD8+ T细胞在肝脏中存在的频率高于外周血。

特异性NK样CD8+TCRαβ+肝窦T细胞群以高表达CD56而不表达CD161为特征（CD56hiCD161-CD8+ T细胞），表达多种NKRs，包括CD94、KIRs和NKG2C。此外，该人群对IL-15、IL-12和IL-18表现出高反应性，但对TCR刺激的反应性较弱。在IL-15刺激下，除了IL-12和IL-18外，这些CD56hiCD161-CD8+ T细胞通过NKG2D和NKG2C以NK非依赖的方式扩张并发挥NK样效应功能。

6. 先天的非常规T细胞

除了在传统的CD8+ T细胞中发挥作用外，IL-15还在先天样非常规T细胞的稳态和效应功能中发挥着关键作用，包括粘膜相关不变T细胞（MAIT）和γδ T细胞。

IL-15激活mTORC1，上调T-bet，诱导MAIT细胞的增殖和维持。此外，IL-15与IL-12或IL-18结合，可以激活MAIT细胞，以Stat5依赖的方式产生IFNγ和颗粒酶B。

γδ T细胞表达谱系特异性的γδ TCR，并在细胞毒性效应功能和促炎细胞因子的产生方面与αβ T细胞具有许多共同的特征。然而，γδ-T细胞并不依赖于MHC分子。

IL-15在γδ T细胞的增殖和稳态中起着关键作用。IL-15致敏的γδ T细胞在STAT5和ERK激活后，维持Mcl-1的表达，以促进细胞存活而抗凋亡。此外，IL-15已被证明可以激活γδ T细胞并增强其抗肿瘤免疫反应。

参考资料

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