2024 ASCO | 李云峰/张旋团队最新研究：TNT联合免疫治疗有效提高pMMR/MSS型局晚期直肠癌肿瘤CR率

2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥召开。会间，全球研究者汇报了各自领域内最新临床研究及基础研究进展，其中，结直肠癌领域报告了多项针对局晚期患者的新辅助治疗策略，北京大学肿瘤医院云南医院 云南省肿瘤医院李云峰教授牵头开展、张旋博士作为第一作者发布了一项题为“Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial.”的研究（摘要号：e15602）[1]，这是一项前瞻性、单中心、II期ESTIMATE研究，评估了术前全程新辅助治疗联合免疫治疗在pMMR/MSS型局晚期直肠癌患者中的应用，该方案初步报告了良好的肿瘤缓解率与可耐受的安全性，提示了这一方面的应用前景。

研究背景

局晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗策略是新辅助放化疗联合全直肠系膜切除手术（TME）及术后辅助化疗。将辅助治疗提前至术前的全程新辅助治疗（TNT）模式可进一步提高病理完全缓解（pCR）率。2022年发表于NEJM的一项II期研究显示，12例MSI-H/dMMR型患者接受免疫单药的新辅助治疗达到了100%的临床完全缓解（cCR）率，提示了对于MSI-H/dMMR型患者行新辅助免疫治疗带来的获益[2]。

本次研究则尝试在免疫治疗获益不佳的MSS/pMMR型LARC患者中，评估TNT联合免疫治疗的疗效和安全性。

研究方法

ESTIMATE研究是一项前瞻性、单中心、II期研究(ChiCTR2400079718)，研究纳入肿瘤位于距肛缘10cm以内的pMMR/MSS LARC患者，首先接受免疫治疗联合化疗的诱导治疗([mFOLFOX6, D 1-2 + 恩沃利单抗 200mg, ih, D 1]; q2w; 2周期)，长疗程同步放化疗联合免疫治疗([IMRT, 50Gy/25f, 2Gy + Cape 825mg/m2, bid]; 5w + 恩沃利单抗 200mg, ih, D 1; q2w; 3周期)，巩固化疗联合免疫治疗([mFOLFOX6 + 恩沃利单抗; 2周期)，3周后行TME手术或采取监测等待策略（W&W）。主要研究终点是pCR率。

研究结果

截至2023年11月16日，研究总计纳入了35例患者，其中28例完成了TNT阶段的治疗。疗效分析显示，28例患者中，12例(42.9%)达到了cCR，其中7例患者选择了W&W策略。

表1. pMMR/MSS型局晚期直肠癌患者基线状况

总计21例患者接受了TME，其中8例肿瘤消退等级（TRG）为0，7例为TRG 1，6例为TRG 2。pCR率达到了38.1%(8/21)，主要病理缓解（MPR）率达到了71.4%(15/21)，完全缓解(CR)率则达到了53.6%(15/28)。

表2. pMMR/MSS型局晚期直肠癌患者经TNT（和TME）治疗的疗效

安全性方面，25例(89.3%)患者经历了任何级别的治疗相关不良事件（AE），非血液学不良反应包括食欲下降、疲劳、恶心和呕吐，而血液学不良反应主要包括血小板减少、贫血、白细胞减少或中性粒细胞减少。

表3. pMMR/MSS LARC患者经TNT治疗的安全性

III级AE主要是白细胞减少或中性粒细胞减少(2/28,7.1%)。此外，在达到cCR后选择W&W策略的7例患者中监测了循环肿瘤DNA（ctDNA）水平，其中显示6例微小残留病变（MRD）检测结果为阴性，1例MRD检测结果为阳性（ctDNA: 0.56 MTM/ml）。

截至2024年1月26日，中位随访时间为5个月(范围:3-6个月)，所有患者均未见复发。

研究结论

本次研究中，在LARC患者中，采取TNT与免疫治疗相联合的治疗策略，显示出良好的完全缓解(CR)率(53.6%)和可耐受的安全性，该方案为pMMR/MSS型低位直肠癌患者提供了潜在的保肛治疗策略。该方案的长期获益仍需在进一步的延长随访中进行验证。

专家点评

直肠癌是一类我国常见的消化道恶性肿瘤，很大一部分患者确诊时已经发展至LARC，即肿瘤已经侵犯肠壁肌层并侵入周围组织或已经存在区域淋巴结转移，但仍未发现远处转移的一类中低位直肠癌。LARC的高危风险因素包括T分期较高（T3c-T3d/T4）、直肠固有筋膜受累、直肠壁外脉管侵犯、侧方淋巴结转移、分化较差（如低分化腺癌、印戒细胞癌或粘液腺癌等），对于这类复发风险较高的患者，可以通过新辅助放化疗降低术后局部复发风险。

对于MSI-H/dMMR型患者，新辅助免疫治疗可以有效提高cCR率，然而MSS/pMMR型患者难以从免疫单药治疗中获益，需进一步探索更有效的新辅助治疗或TNT方案。

值得一提的是，对于需要保肛的患者，如经TNT治疗后全面评估无新发远处转移、原发灶及淋巴结均退缩达到cCR，可以考虑采取W&W手术以保留器官。据统计，经新辅助治疗后达cCR的患者，接受W&W，5年生存率也可达73%~87%，5年远处转移率仅为7~9%，在不降低肿瘤学疗效的前提下，该策略可帮助患者改善生活质量[3,4]。不过，目前国际上尚未形成标准的cCR判定标准，一般按照美国纪念斯隆凯特林癌症中心三级诊断标准进行判断。

然而传统新辅助化疗的cCR率仅约为15%左右，即使接受TNT治疗也仅能提升至约25%—30%[5-7]，如能通过联合治疗进一步提高cCR率，将有望帮助更多患者保肛。

本研究中采取的TNT联合免疫治疗方案，在28例完成治疗的患者中，cCR率达到了42.9%，帮助7例患者可采取W&W，即使在接受了TME手术的患者中，pCR率和MPR率也分别达到了38.1%和71.4%，体现了该方案使肿瘤退缩的强力疗效。同时，新辅助联合治疗方案的安全性是保障患者生活质量的另一个关键因素，而本次研究中增加恩沃利单抗的联合治疗模式，保障了可控的安全性，这也将使得该方案的临床应用更具可行性。未来，恩沃利单抗在LARC的TNT/新辅助治疗中的应用值得期待。

专家简介

李云峰 教授

主任医师 博士研究生导师 二级教授 云岭名医

云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三附属医院结直肠外科（大肠癌临床研究中心）主任

中国NOSES联盟云南分盟理事长

中华结直肠癌MDT联盟首届执行主席

中国医师协会外科医师分会MDT专委会 委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会 常委

中国医师协会结直肠肿瘤专委会腹膜肿瘤专委会 副主委

中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任

中国抗癌协会大肠癌专业委员会 委员

中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会 常委

云南省医学会肿瘤学专委会副主任委员

云南省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员

云南省医师协会结直肠肿瘤专委会主任委员

云南省医学会肿瘤学专委会云南省医学会肿瘤学专委会结直肠学组组长

云南省医学会外科学专委会胃肠肿瘤MDT学组组长

云南省结直肠外创新团队负责人

张旋 教授

主治医师、博士

云南省肿瘤医院 结直肠外科

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国医师协会腹腔镜外科培训基地秘书

中华结直肠癌MDT联盟常委兼云南分盟秘书

国家卫健委结直肠肿瘤规范化诊疗培训基地秘书

云南省医学会外科学分会胃肠肿瘤MDT学组秘书

云南省医师协会肿瘤MDT专委会第一届委员

云南省抗癌协会康复委员会第一届委员

云南省肿瘤医院CRC Chief MDT成员，Young MDT组长

CSCO/YOUNG 第六届“35under35”优秀青年肿瘤医生

Holistic Integrative Oncology (HIO) 第一届中青年编委

《中华胃肠外科杂志》中青年审稿专家

《中国普通外科杂志》第六、七届中青年编委

主持省级课题3项，参与国自然基金、省级基金项目多项

作为PI牵头IIT项目2项，Sub-I及GCP秘书负责国内外多中心RCT多项（共同）一作/通讯作者发表SCI 15篇（IF=94分, 包JNCCN/13.4, BMC Medicine/11.8, Front Immunol/8.786），研究结果获CSCO口头报告, KSMO壁报展示及ASCO收录

参考资料：

[1] Xuan Zhang, et al. Preliminary efficacy and safety of total neoadjuvant therapy combined with PD-L1 blockade in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer (ESTIMATE): A prospective, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO. e15602

[2] Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 blockade in mismatch repair–deficient, locally advanced rectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(25): 2363-2376.

[3] van der Valk M J M, Hilling D E, Bastiaannet E, et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study[J]. The Lancet, 2018, 391(10139): 2537-2545.

[4] Dattani M, Heald R J, Goussous G, et al. Oncological and survival outcomes in watch and wait patients with a clinical complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: a systematic review and pooled analysis[J]. Annals of surgery, 2018, 268(6): 955-967.

[5] Garcia-Aguilar J，Patil S，Gollub MJ，et al.Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy［J］.J Clin Oncol，2022，40（23）：2546-2556.

[6] Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub M J, et al. Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy[J]. Journal of clinical oncology, 2022, 40(23): 2546.

[7] Wang L, Zhang X Y, Zhao Y M, et al. Intentional watch and wait or organ preservation surgery following neoadjuvant chemoradiotherapy plus consolidation CAPEOX for MRI-defined low-risk rectal cancer: findings from a prospective phase 2 trial (PKUCH-R01 trial, NCT02860234)[J]. Annals of Surgery, 2023, 277(4): 647-654.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

编辑 | 朱慧雅