科普｜从地狱到天堂：急性早幼粒细胞白血病的今生前世

有一种特殊的白血病，民间称之为“M3”。之所以叫“M3”，是因为它在形态上属于急性髓系白血病（AML）中的M3型，也叫急性早幼粒细胞白血病，英文缩写为APL（acute promyelocytic leukemia），在初发AML中占到10-15%。之所以介绍这种白血病，是因为它不同于其他类型的急性白血病。曾几何时，M3被认为是最为凶险，高度致命的白血病。但随着对这一疾病的深入探索和了解，发现了高度有效的靶向药物，使其一跃成为可以治愈的白血病。下面，我们就来看看这种白血病究竟特殊在哪里。

1. 容易发生致命性出血的白血病

1949年，法国血液学家发现了一种与其他白血病不同的白血病，这种白血病很容易发生严重的出血，这是最早对于APL的描述，但当时并没有明确命名。直到1957年，挪威血液学家Hillestad总结了三例临床特征相似的白血病病例，主要表现为明显的出血倾向，病程进展迅速，生存期很短，仅为数周。由于这种白血病细胞主要以早幼粒细胞为主，因此命名为“急性早幼粒细胞白血病”。对于这样严重的出血，医生们往往束手无策，大部分患者都难以逃脱死亡的厄运。

2. 历经半个世纪，APL致病机制终明了

说到M3的特殊，不得不提及它的基因染色体。1977年，芝加哥大学细胞遗传学家Janet Rowley发现，APL患者的细胞中存在15号和17号染色体易位，即这两条染色体上有一小部分染色质交换了位置，由此产生了PML::RARɑ融合基因。该基因的蛋白产物导致早幼粒细胞无法分化成熟，也不易衰老死亡，以至于它们在骨髓中越积越多，最终引发APL。由于基因断裂点的位置不同，PML:: RARɑ分为三种类型，即BCR1、BCR2、BCR3型，也就是我们俗称的长型（L型）、变异型（V型）和短型（S型）。这些突破性的研究成果奠定了APL分子机制的研究基础，也为APL靶向治疗的开启埋下了伏笔。

3. 急性白血病中不幸中的万幸

“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。作为医者，我们常常安慰病人说，得了急性白血病很不幸，但是得了M3是不幸中的万幸。治疗M3的主要药物全反式维甲酸和三氧化二砷分别与融合蛋白的RARɑ部分和PML部分结合，通过降解融合蛋白使早幼粒细胞分化和凋亡。正如一把钥匙开一把锁，这种治疗被称为靶向治疗，与传统化疗完全不同。靶向治疗的优势在于精准定位和精准打击，不仅疗效优于化疗，安全性也更高。近三十年来，以维甲酸和砷剂为基础的治疗方案使APL成为基本上不需要通过骨髓移植就可以治愈的白血病，80%以上的患者经过治疗后可以像普通人一样正常生活和工作。

4. APL治疗早期不可掉以轻心

虽然APL的长期预后非常好，但并不意味着确诊后就可以掉以轻心。根据发病时白细胞和血小板的水平，患者通常分为低危（白细胞≤10×109/L，且PLT>40×109/L）、中危（白细胞≤10×109/L，且血小板≤40×109/L）和高危（白细胞>10×109/L）。这一危险分层模式是西班牙血液学家Sanz于2000年提出的，用于预测预后，至今在国际上沿用。不少患者起病凶险，尤其是高危患者，更需要提高警惕。APL最显著的特点是起病初期容易出现凝血功能异常，表现为严重出血，轻者皮肤瘀斑血肿，重者内脏出血，如黑便血尿，肺出血，甚至脑出血。所以在发病早期，卧床休息、保持情绪不稳定非常重要。维甲酸的及时使用，可以纠正凝血功能异常，减少严重出血风险，让更多患者逃离死亡线。

5. APL治疗历程：里程牌式的进化

APL的治疗经历了四个主要阶段：化疗时代，维甲酸联合化疗时代，砷剂时代，以及维甲酸联合砷剂时代。

（1） 化疗时代（1967-1982年）

APL细胞对含有柔红霉素的蒽环类化疗药物敏感，但化疗会加重出凝血异常，因此在这一时期早期死亡发生概率极高。即便是存活下来的患者，5年生存率也不足30%。

（2） 维甲酸联合化疗时代（1982-1992年）

上世纪80年代初，研究发现用于治疗粉刺痤疮的药物——维甲酸可以促进早幼粒细胞的终末分化，其中全反式维甲酸分化效果最好。1987年，上海血液学研究所的王振义教授团队首次使用全反式维甲酸治疗APL患者获得了完全缓解，这一突破性研究证明了维甲酸的有效性。然而，维甲酸单药治疗缓解时间短，大部分患者会很快复发，一旦复发耐药性更强。随后维甲酸联合化疗的方案显著减少了复发率。此后，在相当长的一段时期内，这一治疗策略始终成为APL的标准治疗方案，使60%以上的患者得到治愈。

（3） 砷剂时代（1992-2000年）

三氧化二砷（ATO）的发现始于1972年，当时哈尔滨医科大学的张亭栋教授在黑龙江省一个偏远山村寻找灵丹妙药。当地有一种自制岩石粉末和蟾蜍毒液的混合物，具有着神奇的治疗效果，一些癌症患者服用此药之后病情好转，甚至有人全愈。张教授经过研究发现，岩石粉末中含有高水平的三氧化二砷（俗称砒霜），是药物的成分主要，而蟾蜍毒液的成分复杂难以分析。经过反复试验证实，只有三氧化二砷能够有效杀死癌细胞。张教授将三氧化二砷提纯后用于白血病患者，发现对APL有奇效，即使是复发患者，效果同样显著。

（4） 维甲酸联合砷剂时代（2000年至今）

20世纪90年代的进一步的研究发现，全反式维甲酸和三氧化二砷联合使用具有协同作用，不仅对白血病细胞进行分化凋亡，而且还能将白血病的干细胞“连根拔起”。这一发现意味着APL从一种高度致命的疾病转变成一种能够治愈的急性白血病。该研究成果转化为全球认可的治疗APL的“上海方案”，并被美国国家综合癌症网络（NCCN）采用，作为APL的一线经典治疗方案。

6. APL优化治疗

维甲酸联合砷剂为基础的治疗方案在治疗APL中取得了巨大的成功，使我们对APL的治疗目标从“活着”转变为“更好的活着”。也就是使用最经济有效的药物，在保证疗效的同时减少药物的不良反应。

近年来，越来越多的患者在治疗过程中减少甚至停用了化疗，从而大大降低了化疗药物带来的严重骨髓抑制和心脏毒性等不良反应，显著改善了患者的生活质量。此外，结合“君臣佐使”中医思想的口服砷剂复方黄黛片的应用，进一步减少了患者的住院时间，提高了治疗的便利性，使APL的治疗变得更加简单方便。

通过这些优化措施，我们不仅提高了患者的生存率，还显著提升了他们的生活质量，实现了更加全面的治疗目标。

7. 展望

APL的治疗历程展示了科学进步和临床实践结合所带来的巨大成果。维甲酸和砷剂的联合使用使得这种曾经高度致命的白血病变得可治愈。随着研究的不断深入和治疗方案的不断优化，我们相信APL的治疗将会带给患者更多的希望和更高的生活质量。这不仅是医学界的胜利，也是所有APL患者及其家人的福音。未来，我们将继续努力，探索更多高效的治疗方法，争取为每一位患者带来更加美好的生活。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，副主任医师