精准医疗引领2型糖尿病治疗新纪元 | 北大人民带你看

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糖尿病的治疗正进入一个新的时代，针对不同致病机制的精准医疗可能才是未来2型糖尿病治疗的关键。

2型糖尿病的现状与挑战

糖尿病目前分类为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病，其中约95%的糖尿病患者为2型糖尿病，但在临床中我们发现2型糖尿病有很多不同的表现形式，可能是胰岛素分泌不足或者是胰岛素抵抗等，针对不同致病机制的精准医疗可能才是未来2型糖尿病治疗的关键。

在第84届美国糖尿病协会科学年会上，来自麻省总医院糖尿病中心的Jose C. Florez教授做了题为“How is precision medicine changing the paradigm in type 2 diabetes？”的专题报告。

Jose C. Florez教授指出，目前的医疗实践通常是基于结果来诊断2型糖尿病，而未能深入了解导致高血糖的具体原因。现有的治疗方案是基于合并症和副作用等因素，而不是基于患者的病理生理基础。就像现在肿瘤学家通过肿瘤的分子机制研究靶向药物治疗肿瘤，我们治疗糖尿病的理念也应该学习这一点。

精准治疗的应用与发现

Florez教授提到通过利用大数据分析预测哪些因素能影响药物的作用，能够实现精准治疗2型糖尿病。例如，在John Dennis和Andrew Hattersley进行的开创性工作中，通过分析英国临床实践研究数据中22739名患者的资料，找出不同患者对磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物的反应模式。他们发现，非肥胖男性对磺脲类药物的反应更好，而肥胖女性对噻唑烷二酮类药物的反应更佳（图1）。这些发现不仅通过大数据分析得出，还在后续ADOPT研究等临床试验中得到了验证。

图1

但这种方式并没有揭示患者患糖尿病的基础分子机制。Florez教授又提到Emma Ahlqvist教授等利用大数据将队列中的简单临床变量进行聚类，将糖尿病进一步分为了五种类型，其中严重胰岛素抵抗型会比其他类型更容易出现肾脏并发症，通过此分析方法区分了2型糖尿病的疾病模式，有利于解释为什么不同患者存在不同的药物治疗反应，然而，这些临床变量如年龄、BMI等会随时间发生变化，患者的聚类也会发生变化，因此聚类的方式可能在初始评估时有所帮助，长远来看并不合适（图2，图3）。

图2

图3

遗传学与多组学数据的结合

因此，Florez教授提出，遗传学既能基于疾病的发病机制区分疾病亚型，又能固定不变不取决于测量时间，可通过结合遗传数据和生物标志物数据来更好地分析2型糖尿病的异质性并进行个性化治疗。利用脂质组学、代谢组学等方法可以揭示患者的脂质和代谢模式，与特定的遗传变异结合分析预测患者对特定药物的反应。另外，蛋白质组学和转录组学分析也可以提供关于疾病机制和药物反应的关键信息。使用机器学习和数据挖掘技术在基于患者基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据上建立预测模型，并根据患者的特定分子特征进行个体化治疗。

Florez教授强调，遗传数据和多组学数据的结合，是理解疾病异质性和个性化治疗的关键。

Florez教授课题组通过构建多基因风险评分，将与2型糖尿病相关的变异位点分组形成特定的遗传簇，与多种代谢特征关联聚类形成5个基因簇，包括两个与胰岛素缺陷相关的簇（胰岛素分泌与胰岛素合成）和三个与胰岛素抵抗有关的簇（肥胖、脂肪分布、肝脏/脂质代谢）。不同聚类的患者有着不同的临床特点，不同种族在这5个基因簇中的分布也不同，比如东亚人群在脂肪分布和肝脏簇的遗传变异富集，这可能也能解释为什么东亚人在较低BMI下仍然易患糖尿病（图4，5）。

图4

图5

总之，这种聚类方式以遗传学为基本框架，叠加了环境修饰因子、生物标记物、行为特点等以获得更全面的预测模型。

报告最后，Jose C. Florez教授强调2型糖尿病是一种异质性强的疾病，而目前的治疗很少考虑疾病的病理生理机制，表型和遗传数据可以被用来细分2型糖尿病的亚型，不同亚型也暗示了不同的疾病进程和药物反应性。对不同亚型患者采取个性化的治疗以提高治疗效果还能减少治疗的副作用。通过多中心多种族的研究，提高这些个性化治疗方法在全球范围内的普适性，从而更好地应用于不同遗传背景和特征的患者。

小结

2型糖尿病是一种复杂的异质性疾病，传统的治疗方法往往基于结果而非致病机制。精准医疗是未来治疗2型糖尿病的关键。Jose C. Florez教授的研究通过分析大数据，结合遗传信息和多组学数据，基于患者的具体分子特征进行个性化治疗，让我们看到了精准治疗在2型糖尿病治疗中的巨大潜力和重要性。

糖尿病精准治疗怎么实现？或可借助新的分型系统……

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责任编辑｜冯梓莹

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