赵性泉教授丨迎接DPNP治疗新格局，谈钙离子通道调节剂的迭代

*仅供医学专业人士阅读参考

针对性镇痛，让糖尿病性周围神经病理性疼痛患者的余生不再疼痛。

随着社会老龄化和生活方式的变化，糖尿病已成为全球范围内的一种常见疾病，其常见并发症之一的糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）也日益受到医学界关注。2024年6月28日，第三代钙离子通道调节剂美洛加巴林获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人DPNP，这一事件标志着中国在DPNP治疗领域迈出了重要一步。对此，本期医学界有幸邀请到首都医科大学附属北京天坛医院神经科赵性泉教授接受采访，作为这一领域的资深专家，就当前我国DPNP的诊疗现状及最新研究进展分享他的见解和经验。

神经内科中的病理性疼痛，

以DPNP治疗最为棘手

在神经内科，以疼痛为主诉的患者屡见不鲜，其中可明确病因的被归类为病理性疼痛。2008年，国际疼痛协会（IASP）将神经病理性疼痛（NP）定义更新为由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛[1,2]。NP在神经系统病变中占比较高，常伴随焦虑、抑郁、睡眠障碍等，严重影响患者生活质量。

基于损伤或疾病解剖位置，NP可分为周围性和中枢性两种类型[1]。赵性泉教授谈到，在周围性神经病理性疼痛中，临床上以三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、痛性神经根病变、DPNP较为常见，由此可见，NP患者虽均以“疼痛”为突出临床表现，但其病因不尽相同。在谈及疼痛的诊治思路时，赵性泉教授提到，当临床中遇到疼痛患者时，首先应明确病因，随后再开展对因治疗与对症治疗。对于不同类型的NP，可根据病因探索不同的治疗手段，例如对颈椎病、腰椎病导致的根性疼痛，可通过手术减轻压迫，对于DPNP，则可通过控制血糖、营养神经来改善症状。

不同类型的疼痛可具有相似或共同的发病机制[1]，因此在镇痛治疗方面，不同类型的NP又存在一定共性，其治疗原则均在于有效缓解疼痛及伴随症状、恢复机体功能、提高生活质量、降低复发率，其中药物是最基础、最常用的治疗手段。赵性泉教授强调，NP根据病程可分为急性、慢性与渐进性疼痛，如三叉神经痛、颈椎病所致根性疼痛等急性疼痛，经相应治疗后患者即可获得相应缓解，然而对于DPNP这类常表现为慢性疼痛的疾病，治疗起来相对而言更为棘手。

镇痛治疗远未达标，

DPNP药物治疗该何去何从？

DPNP是指由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛，最常见的表现形式为以肢体远端受累为主的对称性周围神经病理性疼痛，糖尿病诊断后10年内，常有明显的临床神经病变[3]。据多个人群的流行病学研究显示，国外DPNP的患病率为10%~26%[4-6]，中国目前尚无系统的针对DPNP的流行病学调查，16%的糖尿病患者受其影响，我国糖尿病患者人数高达1.41亿，据此推算，我国约2200万患者受DPNP困扰[2]。

对于DPNP，赵性泉教授谈到，随着糖尿病病程进展，DPNP的症状表现呈现多样化趋势，疼痛程度也愈发严重。慢性DPNP多见于糖尿病病程数年后，疼痛持续>6个月，夜间痛甚，包括自发性疼痛和刺激诱发性疼痛，其中自发性疼痛可表现为持续灼痛，间断刺痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等，刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏。慢性DPNP应用镇痛剂效果较差，后期常发生镇痛剂依赖或镇痛剂耐受，影响生活质量[3]。并且患者还可合并周围血管病变，严重时还可出现糖尿病足，因此除控制血糖、神经营养治疗外，患者还需更有效的镇痛治疗与综合管理。

但就镇痛治疗而言，DPNP目前还远远不够。赵性泉教授指出，长期以来，国内应用非特异性的抗癫痫药、抗惊厥药超适应症地用于改善DPNP患者疼痛症状，在疾病早期短期给药是可行的，然而DPNP常呈现慢性化，此时这类药物带来的副作用就变得显而易见，尤其不能忽视其对于中枢神经系统的副作用，长此以往患者也无法耐受，所以临床医生与患者均希望有更多选择性更强的药物对DPNP开展针对性治疗。

精准控制疼痛的“闸门开关”，

新型钙离子通道调节剂选择性更强

想要镇痛药物更具针对性，就不得不回溯DPNP的发生机制，DPNP的机制较为错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。糖尿病累及周围神经损伤后，背根神经节与轴突细胞膜上的电压门控离子通道发生不同程度改变，引起受损神经出现自发性放电和痛性神经病变[7]。

既往临床上常用的钙离子通道调节剂包括加巴喷丁和普瑞巴林，通过调节VGCC中的α2δ亚基，减轻疼痛的同时也可改善睡眠和情绪。但这两种药物在国内并未获批DPNP的适应症，并且赵性泉教授也指出，在临床上应用这两种药物时，确实可以看到患者疼痛症状的缓解率得到极大提高，但其对于α2δ-1亚基的选择性仍然较低，因此仍可导致中枢神经系统不良反应的发生，包括头晕、共济失调、嗜睡和头痛。

美洛加巴林是第三代钙离子通道调节剂，从作用机制上来看，美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治疗效果和较少不良反应的原因。

随着新药的出现，在近两年的指南/共识中，已经可以看到美洛加巴林的“身影”。2024年ADA指南推荐将加巴喷丁类药物作为糖尿病神经性疼痛的初始治疗药物，其中包含普瑞巴林、加巴喷丁和美洛加巴林。2024年5月，我国发布的《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》就建议，对于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作为首选，加巴喷丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作为一种有效的初始治疗药物。

结语

最后，赵性泉教授谈及了对于未来DPNP乃至NP领域的治疗展望。NP疼痛性质多种多样，目前国内对于NP的管理仍存在较大不足，对于DPNP这类慢性疼痛而言提高疗效更是重大挑战。而美洛加巴林的获批上市无疑是一个积极的信号，有望为DPNP患者提供了一种新的治疗选择，可能会改善许多患者的疼痛症状和生活质量，也希望在未来临床经验的积累之下，能够挖掘美洛加巴林这一针对性更强的镇痛药物对于其他类型NP的治疗效果，期待其治疗范围能够进一步拓宽，为医生和患者带来新的希望。

专家简介

赵性泉 教授

• 首都医科大学附属北京天坛医院

• 神经病学中心主任、党总支书记、血管神经病学科主任

• 主任医师、教授博士研究生导师博士后合作导师

• 致力于脑血管病、眩晕、脑老化学等领域研究，以第一或通讯作者发表SC1论文累计影响因子800余分。

• 承担参与并组织诸多科研工作，包括十一五、十二五、十三五国家重大专项、中国医学科学院医药协同科技创新研究、国家自然科学基金、北京市医院管理局-使命登峰人才计划等课题。

• 中华医学会神经病学分会委员兼和秘书长、中华医学会神经病学分会眩晕协作组组长、中华医学会神经病学分会脑血管病学组副组长、北京脑血管病防治协会会长、北京医学会神经病学分会副主任委员、中国医师协会神经内科医师分会眩晕专业委员会主任委员、中国卒中学会副秘书长及卒中眩晕分会主任委员。

参考文献：

[1] 神经病理性疼痛诊疗专家组. 中国疼痛医学杂志. 2013. 19(12):705-710.

[2] 周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识[J].中国疼痛医学杂志, 2020. 26(5):321-328.

[3] 糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志, 2018, 24(8):7.

[4] Ziegler D.Diabetes Care, 2009, 32(Suppl 2): s414~s419.

[5] Schmader KE. Clin J Pain, 2002, 18(6): 350~354.

[6] Ziegler D, et al. Pain Med, 2009, 10(2): 393~400.

[7] 景磊,雷静,尤浩军.糖尿病性周围神经病理性疼痛表现、机制及治疗进展[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(09):649-652.

[8] 马卓伊，戚微岩等，电压门控钙离子通道药物研究进展[J]，药学进展，2021,45 (2): 137-144.

[9] Baba M, et al. J Diabetes Investig. 2020:11(3):693-698.

CN-20240705-00003

有效期至2026年7月5日

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