北京
报告标题
鞣花酸通过激活SIRT6对化疗药物的增效减毒作用
沉默调节蛋白6（SIRT6）是长寿蛋白家族Sirtuins中的一员，本质是NAD＋依赖性去乙酰化酶。SIRT6基因的表达通常随增龄而下降，而
SIRT6基因缺陷会导致早衰、短寿。多柔比星属于蒽环类广谱肿瘤化疗药物，对多种实体瘤和血液肿瘤均具有较好的疗效，但也具有严重的心脏毒性，极大地限制了其临床价值。研究发现，SIRT6过表达可显著降低多柔比星对心肌细胞的毒性，并增强多柔比星对肿瘤细胞的毒性。同时，通过提取SIRT6过表达小鼠及其同窝野生型小鼠的原代心肌细胞和心肌成纤维细胞，进一步证实了SIRT6过表达可显著降低多柔比星对心肌细胞的毒性，有效降低多柔比星引起的心肌纤维化和心肌细胞凋亡；动物实验结果发现，SIRT6过表达可显著缓解多柔比星引起的小鼠左室功能障碍和心力衰竭等症状，显著延长多柔比星治疗小鼠的生存期，提示SIRT6是有效纠正多柔比星诱导的心脏损伤的理想靶点；而以肿瘤移植小鼠模型为研究对象的研究发现，SIRT6过表达可显著增强多柔比星对肿瘤生长的抑制作用，同时促进肿瘤细胞的凋亡，显示了SIRT6水平于多柔比星对肿瘤“增效减毒”的双向作用。鞣花酸是一种天然的多酚类化合物，其以游离分子或聚合物的形式广泛存在于多种浆果中，例如树莓、黑莓、草莓、蔓越莓、石榴、葡萄等，也存在于一些坚果和食用菌中。我们以前的研究证实，鞣花酸可以作为激活剂增加肿瘤细胞中SIRT6的表达水平。本研究中，我们的结果提示鞣花酸作为一种激活SIRT6的天然化合物，显著减轻了多柔比星诱导的荷瘤小鼠的心脏毒性，同时增强了其介导的肿瘤抑制作用，为临床治疗及靶向SIRT6药物的开发提供了理论依据。进一步研究表明，提高SIRT6表达水平能够抑制心肌细胞和肿瘤细胞的糖酵解水平、提高线粒体呼吸活性；而敲低SIRT6则消除了鞣花酸对多柔比星诱导的细胞凋亡的保护作用，表明鞣花酸的“增效减毒”作用主要依赖于鞣花酸介导的SIRT6激活。综上，本文通过内源性过表达SIRT6或者外源性激活SIRT6挽救了广谱抗癌药物多柔比星对心脏的毒性作用（心衰）。研究结果提示，去乙酰化酶SIRT6可作为一种有效的治疗靶点，在减轻蒽环类药物心脏毒性的同时增强其抗肿瘤活性；而鞣花酸作为一种能够激活SIRT6表达的天然多酚物质，其相关产品的开发或对肿瘤辅助治疗具有重要的临床应用价值。这一研究为缓解蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性提供了一种可行的临床干预策略。
嘉宾介绍
王 钊 教授
清华大学药学院
王钊，医师/药学博士。清华大学药学院教授、博士生导师、药理学研究所主任；清华大学生命科学学院双聘教授。先后在国内外分别获得医学学士学位、医学硕士学位、药学硕士学位和药学博士学位。1996年至1998年受聘于日本国立冈山大学医学院药理学系任职助理教授。1998年作为引进人才从海外回国受聘到清华大学生命科学与工程研究院/生物科学与技术系（现生命科学学院）工作，2003年参与筹建并加入清华大学医学院工作，2015年转入新成立的清华大学药学院工作至今。期间在美国西奈山医学院小儿免疫学系和哈佛医学院遗传学系做访问教授。多年来兼任日本国立岡山大学的海外特聘教授。曾参与创建多家生物医药相关企业，并在医药领域的上市公司任董事会监事、独立董事多年。
王钊教授曾任清华大学科研院院长助理。兼任清华大学天津高端装备研究院生物与医药装备研究所所长。主要研究方向为衰老生物学和药理学，尤其是衰老的分子细胞药理学以及药物干预衰老的机制研究，以及神经和代谢药理学以及中药现代化研究。主持（过）国家科技重大专项、973、863、国家自然科学基金（包括重点项目）、教育部博士点基金等多个科研项目，发表学术论文200余篇。教授本科生和研究生多门课程，如分子生物学、细胞凋亡的机制、生物药学工程前沿、药理学、衰老生物学等。（曾）为北京市人民政府特约监察员。（曾）任
Pharmazie编委、
Journal of Pharmacological Sciences编委、
Scientific Reports
Food Science and Human Wellness副主编、《食品科学》编委等，出版学术论著/译著多部，如
Aging and Aging-Related Diseases: Mechanisms and Interventions、《生物衰老：研究方法与实验方案》、《衰老生物学》、《长寿密码：来自科学前沿的健康长寿秘诀》等。王钊教授在衰老的机制研究、抗衰老策略和健康老龄化及养老方面都有着广阔的视野和深厚的造诣，尤其是在机体与脏器衰老、脑衰老/老年认知障碍（痴呆）、骨衰老/骨质疏松以及老年代谢紊乱等方面有深入研究并发表了相关科学研究论文，连续十余年为国家973衰老项目的课题负责人（衰老的药物干预），并曾多次在国际相关学术会议上受邀交流演讲，在国家顶级的香山科学会议上讨论国家对衰老研究应有的认识和对策等，为国民健康老龄化和主动健康及养老提供参考意见。
实习编辑：黑龙江八一农垦大学 刘芯；责编：张睿梅
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