上海
撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
白驹过隙，青丝成雪。衰老似乎是不可避免的自然规律，是岁月在每个人身上留下的痕迹。然而，随着科学技术的进步，科学家们发现衰老本质上还是一种循序渐进的生物学过程，因此，给予适当的外界干预，就可能延缓衰老，甚至是逆转衰老。
2024年7月17日，杜克-新加坡国立大学医学院的研究团队在Nature期刊发表了题为：Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan 的研究论文。
这项研究报道了促炎蛋白IL-11的促衰老效应。研究团队发现，抑制IL-11能显著改善老年小鼠的健康寿命，延缓衰老。这一发现将推动通过干预IL-11以延缓人体衰老的临床试验，开发全新抗衰老疗法以应对全球老龄化浪潮。
当前，全球老龄化浪潮正在不断加剧。在7月11日的世界人口日，联合国发布了《2024年世界人口展望：结果摘要》，该报告显示，2024年全球人均预期寿命达到73.3岁，预计到到本世纪70年代末，全球65岁及以上人口将达到22亿，超过18岁以下人口的数量。
这一报告提示我们，人口老龄化迫在眉睫，如果不及时采取干预措施，后果将不堪设想。如果能开发出延缓人体衰老的治疗方法，有望极大地缓解全球老龄化浪潮对人类社会的冲击。
值得注意的是，在广泛的物种中，调节寿命的主要信号机制包括ERK、STK11、AMPK、mTORC1和IGF1-胰岛素模块。这些信号通路在老年时被集体扰乱，并激活激活衰老的标志，包括线粒体功能障碍、炎症和细胞衰老。其中，慢性无菌性炎症对衰老进程的影响越来越受到重视。衰老与功能失调的适应性免疫系统有关，其特征是免疫衰老和胸腺退化，以及细胞因子——白介素6（IL-6）的不适当激活。此外，促炎信号因子NF-κB和JAK-STAT3与衰老特异性相关，而JAK抑制剂可以缓解年龄相关功能障碍。
IL-11-ERK-mTORC1信号模块在衰老过程中表达上调，并与衰老和代谢下降相关
在这项最新研究中，研究团队提出，IL-11可能是促进年龄相关病理并缩短寿命的关键细胞因子。IL-11是IL-6家族的促炎和促纤维化成员。事实上，此前已有研究表明，IL-11可以激活ERK-mTORC1和/或JAK-STAT3通路。
研究团队发现，在小鼠模型中，IL11会随小鼠年龄增加在不同细胞类型和组织中上调，调节ERK-AMPK-mTORC1信号通路，影响细胞、组织和机体水平的衰老病理。与此相印证，在老年人群体中，同样能观察到IL-11的表达上调。
基于这些观察，研究团队进一步探究了干扰IL-11活性会如何影响小鼠的年龄相关性疾病和寿命。在小鼠中，敲除IL-11或IL-11ra1（IL-11受体），可以防止代谢衰退、多种年龄相关疾病和身体衰弱，使小鼠寿命平均延长了24.9%。此外，抑制IL-11还能降低年龄相关性癌症发生率。
IL-11敲除小鼠可免受年龄相关的肥胖、衰弱和代谢下降
不仅如此，研究团队还使用了抗IL-11的抗体药物，在大于75周龄（相当于人类55岁）的小鼠中，治疗25周后，显著改善老年小鼠的新陈代谢和肌肉功能，并减少衰老的生物标志物和身体虚弱，同时能使雄性小鼠寿命延长22.4%，雌性延长25%，平均延长24.9%。
IL-11的治疗性抑制可减少小鼠的年龄相关的代谢功能障碍、致病性信号传导和骨骼肌减少症
总的来说，这项发表于Nature的研究使用了一系列的遗传学和药理学方法，证明了IL-11信号通路对小鼠的健康寿命和寿命有负面影响。这些发现共同表明，抗IL-11疗法能改善老年小鼠的健康寿命，延缓衰老。
IL-11的基因或药物抑制可以延长雄性和雌性小鼠的预期寿命
当然，研究团队也表示，这些研究结果主要来自于小鼠模型，仍需开展进一步研究确定这一结果是否同样适用于人类。一项近期正在进行的抗IL-11治疗肺部疾病的早期临床试验可能提供一个转化机会，以确定IL-11抑制对老年人衰老病理的作用。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07701-9
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