移植药学前沿文摘丨第11期：程序性细胞死亡1抑制剂作为肝移植前的新辅助治疗与移植物失功无关

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）是一种新型抗肿瘤药物，可导致实体器官移植排斥反应和移植物失功，在移植患者中的应用受到限制，移植前使用ICIs作为桥接或降级治疗排斥反应风险有待多中心开展探索。2023年6月1日，中山大学第一附属医院器官移植中心的Wang Tielong等学者在Liver Transplantation期刊上发表了一篇单中心回顾性研究，分析了肝癌肝移植前使用程序性细胞死亡1（Programmed cell death 1 inhibitor，PD-1）抑制剂的病例特征，探讨肝移植受者术前应用PD-1抑制剂的安全性和可行性。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36747346/

前言

ICIs可导致实体器官移植受者发生排斥反应甚至移植物失功，使其在移植患者中的应用受到限制。在移植前使用ICIs作为桥接或降级治疗的临床经验不足，大多是个案报道和单中心病例分析。本研究对肝移植前接受PD-1抑制剂治疗的患者进行了单中心回顾分析，目的是探讨肝移植受者术前应用PD-1抑制剂的安全性和可行性，并探讨肝移植术前使用ICIs发生排斥反应和免疫相关移植物失功的风险。共纳入16例患者，9例发生急性排斥反应，发生率为56.3%。排斥反应的中位时间为术后第7天，排斥时他克莫司浓度中位数为7.1μg/L，调整免疫抑制方案后所有排斥反应均逆转。排斥组最后一剂PD-1抑制剂到肝移植的间隔时间比未排斥组显著缩短（21天vs 60天，P=0.01）。

研究方法

1.研究人群

本研究为回顾性队列研究。纳入2018年11月至2021年11月在中山大学第一附属医院接受肝移植，并在术前接受PD-1抑制剂治疗的患者。收集了供体的以下信息：年龄、体重指数和冷缺血时间。收集了受者的以下信息：年龄、性别、体重指数、基础肝病以及最后一次使用 PD1 抑制剂与移植之间的间隔时间。受者肿瘤参数包括甲胎蛋白水平、肿瘤最大直径、大血管侵犯、米兰或加州大学旧金山分校标准状态（患者是否符合米兰或加州大学旧金山分校标准）、局部治疗和靶向治疗。术中和术后数据包括手术时间、无肝期时间、失血量和输血量、急性排斥反应、术后排斥反应时间、排斥反应发生时的他克莫司浓度以及排斥反应逆转情况。

本研究未使用死刑犯的器官。本研究符合 1975 年《赫尔辛基宣言》的伦理准则，并获得了中山大学附属第一医院伦理委员会的批准。

2.PD-1抑制剂

本研究的16例患者在肝移植前均接受了PD-1抑制剂治疗。2例患者使用纳武利尤单抗。7例使用帕博利珠单抗。4例使用信迪利单抗。2例使用卡瑞利珠单抗。1例先后接受纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗治疗。

3.免疫抑制剂

所有患者均行标准原位肝移植术，术后每日监测他克莫司血药浓度。免疫抑制方案包括免疫诱导和术后维持。诱导方案为术中和术后第4天静脉注射巴利昔单抗20 mg。从术后第4天开始的免疫抑制维持方案包括他克莫司联合霉酚酸酯或西罗莫司。术后可自行调整免疫抑制剂的用量。在病例 3、病例 7、病例 8、病例9、病例 11 和病例 16 中，术中和术后都使用了甲强龙，以防止发生移植物排斥反应。

4.移植肝排斥反应定义

本研究将排斥定义为肝移植后肝功能恢复期间AST或ALT突然异常升高超过2倍正常值上限，且通过调整免疫抑制剂可以逆转。应排除肝动脉或 PVT、药物毒性或其他因素导致的肝功能损伤。诊断排斥反应不需要进行肝活检。肝活检不是诊断排斥的必要条件。根据Banff标准评价急性排斥反应的严重程度：排斥活动指数4~5分为轻度排斥，6~7分为中度排斥，8~9分为重度排斥。

5.统计分析

统计分析时，正态分布数据以 X±S 表示，组间比较采用 t 检验。非正态分布数据以中位数和四分位数表示，采用Mann-Whitney 检验。计数数据以百分比表示，组间比较采用卡方检验或Fish精确检验。数据分析使用STATA 14.0 软件（STATA Corp）进行，P < 0.05 为具有统计学意义。

研究结果

1.患者特征

共纳入16例在肝移植前接受了PD-1抑制剂治疗的患者，病理类型均为肝细胞癌。经LT前影像学评估，病情完全缓解、部分缓解、病情稳定和病情进展的患者数量分别为2例、13例、1例和0例。术后中位随访时间352.5（325.2~758.8）天。16例中有5例术后肿瘤复发。术后1年肿瘤复发率为25.0%。患者特征见图1。

图1. 肝移植前使用PD-1抑制剂的患者特征

2.急性排斥反应和移植物失功

9例患者术后早期出现肝功能异常（图2），其中4例患者通过肝脏活检诊断为急性排斥反应（图3），其余5例术后转移酶异常升高，排除其他因素后推测发生排斥反应。调整免疫抑制方案后，9例排斥患者移植术后肝功能恢复到正常水平，没有发生免疫相关的移植物失功和致死性排斥反应。

图2. 9例排斥患者术后病程、免疫抑制和排斥情况

图3. 4例急性排斥反应的肝活检病理

3.排斥组与非排斥组患比较

9例发生急性排斥反应的患者中，有5例在术前接受帕博利珠单抗（最后一剂PD-1抑制剂与肝移植的间隔时间分别为24、29、20、7和17天）、3例接受信迪利单抗（间隔时间分别为26、14和21天）、1例接受卡瑞利珠单抗（间隔时间为90天）。排斥反应发生的中位时间为术后7天（4-22）。排斥时他克莫司浓度中位数为7.1μg/L，调整免疫抑制方案后所有排斥反应均逆转。

排斥组与非排斥组供受者特征无显著差异。排斥组与非排斥组在手术时间、无肝期时间、出血量、输注红细胞悬液等方面无显著差异。排斥组在手术过程中输注的血浆量高于非排斥反应组（P= 0.02）。与未排斥组相比，排斥组最后一剂PD-1抑制剂与肝移植的间隔时间较短，有显著差异（21天 vs 60天，P=0.01）（图4）。然而，该研究中无患者发生排斥相关的移植物失功或死亡。

图4. 排斥组与非排斥组的患者特征

小结

ICIs 可能会导致器官移植受者发生移植物排斥反应，被认为是器官移植受者的禁忌药 物。然而，作为移植后复发肿瘤或新发肿瘤患者的最后选择，近年来ICIs已逐渐应用于器 官移植受者。既往研究表明移植前使用ICIs有移植物失功和死亡的风险。然而，本研究术后排斥反应发生率为56.3%，高于文献报道的水平，但没有发生免疫相关的移植物失功和致死性排斥反应的病例。综上所述，PD-1抑制剂是一种安全可行的在肝移植前进行桥接或降级的治疗方法。尽管术前使用PD-1抑制剂可能会增加术后排斥风险，但与移植物失功和死亡无关。PD-1抑制剂和肝移植之间的间隔时间短可能会增加排斥风险，因此，应适当增加最后一次PD-1抑制剂治疗和肝移植之间的间隔时间。未来应开展多中心研究探索不同种类ICIs引起排斥反应的风险。

参考文献：Wang T, Chen Z, Liu Y, et al. Neoadjuvant programmed cell death 1 inhibitor before liver transplantation for HCC is not associated with increased graft loss. Liver transplantation. 2023;29(6):598-606.

译者简介

徐烨，首都医科大学临床药学硕士研究生

专家简介

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕导。研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 27篇。

添加药学瞭望管理员

进入学术交流群

《药学瞭望》征稿邀请

01.投稿内容

征稿内容不限于：研究进展、团队科研成果、临床用药经验分享、典型病例解读、疾病诊治经验、人文故事等

02.联系人

投稿 | 学术报道 | 合作

投稿联系人：刘老师 15201320201（微信同号）

投稿邮箱：contact@siri.ntesmail.com

（来源：药学瞭望）