Angew: 光诱导EDA复合物促进环状胺α-C(sp³)-H烯基化

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烯丙基胺是许多天然产物和生物活性分子中普遍存在的基本结构单元（图1A）。此外，它们也常常作为合成某些复杂分子的关键中间体，已被广泛应用于有机合成当中。传统的烯丙基胺合成策略通常依赖于胺的亲核取代、亚胺的亲核加成或醛的还原胺化。然而，这些方法存在一些缺点，包括双取代烯丙基胺副产物的形成，反应的立体控制不足，以及需要化学当量的有机金属试剂。现阶段，化学家利用过渡金属催化或光催化策略能够成功实现胺的α-C(sp3)-H键直接烯基化反应（图1B）。虽然目前的方法比较高效，但这些策略通常需要使用高温、昂贵的金属催化剂、配体或光催化剂，在反应选择性、底物多样性和成本效益方面仍然具明显的局限性。因此，开发一种反应条件温和、操作简便、选择性高的胺邻位C(sp3)-H键的直接烯基化反应来合成烯丙基胺，特别是制备α-烯基化环胺，是非常迫切和急需的。近年来，光诱导烷基硼酸酯参与的电子供体-受体（EDA）复合物促进的自由基反应备受瞩目（图1C），但是光诱导烯基硼酸酯EDA复合物的转化亟待解决。同时氢原子转移(HAT)和过渡金属催化的自由基偶联为远程C(sp3)−H键的区域和立体选择性官能化提供了一种新的策略，已被应用于合成一系列复杂的分子支架。近年来，华中师范大学化学学院张国柱教授和郭瑞研究员团队利用光诱导铜催化的分子内1, n-氢原子转移过程实现了卤代烃的多种复杂转化反应（Chem. Sci.2021, 12, 4836−4840; Nat. Commun.2021, 12, 6404−6411; The Innovation2022, doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208232; ACS Catal.2024, 14, 1725−1732.）。基于此，该团队结合分子内1,-n氢原子转移策略报道了光诱导EDA复合物促进的环状胺与烯基硼酸酯的交叉偶联反应构建烯丙基胺Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202409310（图1D）。

图1

作者首先制备了各种烯基硼酸酯作为电子给体，2-碘苯甲酰胺1a为电子受体，并以tBuOK为碱，在DMF作为反应溶剂并在蓝光照射下进行反应尝试（图2）。当使用市售的E-苯基硼酸2a时，成功地以32%的收率获得了所需的烯丙基胺化合物3a，并且具有良好的立体选择性(E/Z > 20:1)。当筛选其他类型的烯基硼酸酯时，结果表明烯基硼酸酯2e的产率最高。然而，使用烯基硼酸盐2h后，反应不能进行，这表明烯基硼酸酯在胺的α-C(sp3)-H烯基化中发挥了关键作用。随后，对一系列碱(条目1-6)和溶剂(条目7-13)的筛选表明，tBuOLi和DMSO的组合能以77%的收率得到目标产物3a(条目10)。值得注意的是，空气和水对反应产率的影响很小(条目14和15)。考虑到操作简单，作者最终条目14中的条件作为最优反应条件。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

图2

在确定了最佳的反应条件后，作者对反应的底物普适性进行了考察。实验结果表明一系列具有不同环大小的环胺（图3），能够以较高产率顺利地得到烯丙基胺类化合物。值得注意的是，苯基、苄基和酯基等一系列具有不同官能团的哌啶类化合物都能在温和的条件下进行反应，以中到好的产率和良好的非对映选择性(d.r. > 20:1)合成了相应的产物。同时，带有不同取代基的烯基硼酸酯也能兼容该反应。药物和生物活性分子衍生的一些结构复杂的底物，包括雌酮、布洛芬和美克洛嗪等也可以参与该反应。这些结果证明了官能团的广泛耐受性和这种策略在复杂生物活性分子的后期修饰中的潜在用途。

图3

为了进一步证明该方案的合成价值，作者进行了应用转化（图4）。首先进行了克级制备，随后对3a产物进行了脱Bz保护、Wacker氧化、氢化、动力学拆分等反应。并且该方法后续转化可以用于合成多种天然产物的关键中间体。

图4

为了阐明这种转变的机制，作者开展了一系列反应机理研究（图5）。首先，分子间交叉氘代实验表明，该反应通过分子内1，5-HAT过程(图5A)。动力学同位素效应表明，分子内1，5-HAT不是该反应的速度决定步骤(图5B)。在加入自由基清除剂TEMPO后，反应被完全抑制，并通过HRMS检测相应的TEMPO捕获加合物(图5C)。这些发现表明该反应经过了一个自由基过程，且α-氨基烷基自由基被确定为关键中间体。此外，紫外可见吸收光谱表明(图5D)，1a+2e+tBuOLi的混合溶液中出现了一个新的吸收峰(红线)，这是由EDA配合物的电荷转移吸收引起的。作者测量了不同反应组分(图5E和5F)的11B和19F NMR谱。2e+tBuOLi混合物的硼谱出现了一个新的右移峰。在1ak+2e的混合物中也发现了类似的结果。根据1ak和2e+tBuOLi之间的19F NMR谱滴定实验，加入2e+tBuOLi后，1ak的19F NMR信号右移(图5F)。对照实验表明，在标准条件下，1-(2-碘苄基)吡咯烷与2e之间没有发生转化。因此，这些结果表明，在EDA配合物中，缺电子的1a充当电子受体，富电子的四烷氧硼酸阴离子(2e+tBuOLi)充当电子给体，羰基是EDA配合物形成所必需的。根据EDA配合物在紫外-可见光谱中的吸收，监测了其在430 nm处的吸光度值，并绘制了其与2e摩尔分数的函数图。在50%摩尔分数2e时，获得了最大吸光度值的抛物线曲线，表明1a和2e之间存在1:1的EDA配合物(图5G)。Benesi-Hildebrand曲线表明2-碘苯甲酰胺与四烷氧硼酸阴离子的缔合常数(KEDA)为2.96 M-1(图5H)。开关灯实验排除了该反应中自由基链过程的可能性(图5I)。

图5

作者提出了可能的反应机理(图6)。首先，在tBuOLi的存在下，在2-碘苯甲酰胺1(受体)和硼酸烯基酯2(给体)之间形成EDA复合物。接下来，发生从2到1的光激发SET过程，生成芳基自由基I和自由基阳离子II。然后芳基自由基I通过分子内1,5-HAT生成关键的α-氨基自由基III。随后，α-氨基自由基III通过自由基交叉偶联与自由基阳离子II发生反应，传递中间体IV，中间体IV经过硼酸酯V的消除生成所需产物3。

图6

综上所述，华中师范大学张国柱/郭瑞团队以环状胺和烯基硼酸酯为反应物，在碱参与下生成EDA复合物，随后在光诱导下实现其交叉偶联构建烯丙基胺类化合物。该研究得到国家自然科学基金的大力支持，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。华中师范大学卢箭钟博士为该论文的第一作者，张国柱教授和郭瑞研究员为本文通讯作者。

文献详情：

Photoinduced Electron Donor Acceptor Complex-Enabled α-C(sp3)-H Alkenylation of AminesJianzhong Lu, Kaiyao Yuan, Jialian Zheng, He Zhang, Shuting Chen, Ji Ma, Xinyu Liu, Binbin Tu, Guozhu Zhang, Rui Guo

Angew. Chem. Int. Ed.2024

https://doi.org/10.1002/anie.202409310

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