56万人新研究：6种常用降糖药，二甲双胍和它，显著降低痴呆风险

尿病的危害是由于高血糖的持续对血管内皮健康造成损伤，从而带来心血管疾病，视网膜病变，肾功能下降等多重并发症问题，但有一点容易被大家忽略的是，糖尿病带来的胰岛素抵抗，以及由其诱导的高血糖和高胰岛素血症，还会带来神经退行性的病变，这种神经系统的病变，并不仅仅是引发皮肤瘙痒，感觉异常等周围神经的病变，同时还包括痴呆症发生风险的增加！

人体的胰岛素受体在大脑的海马体中高度表达，是调节大脑学习、记忆和空间导航的重要部位，而胰岛素抵抗会诱导号海马体出现可塑性的缺陷，降低海马体的学习以及记忆功能，同时高血糖还会持续破坏血脑屏障，诱发炎症和氧化应激反应，加速神经退行性病变。因此，对于2型糖尿病患者来说，通常发生认知功能障碍的风险，也要远高于非糖尿病患者。

在各种各样的降糖药中，哪些药物对于减少痴呆症的发生风险更有益，而哪些药物又有可能会升高痴呆症的风险呢？对于这一点，近日发表在AJPM（美国医学预防杂志）上的一项新研究，对于降糖药与痴呆症相关风险的关系，进行了回顾性的研究，其研究结果，或许能够给我们以启示。

通过文献筛选，研究者在180项研究中，共纳入了16项研究，值得一提的是，这些研究中，有4项来自于中国，其中两项来自于中国台湾，1项来自国内，还有一项来自于中国香港。研究纳入的参与者人数高达56万人，评估了二甲双胍，SGLT2抑制剂（格列净类药物），噻唑烷二酮类（瑞格列奈等），磺脲类胰岛素促泌剂（格列美脲等），DPP4抑制剂（格列汀类），以及α糖苷酶抑制剂类（阿卡波糖等）等药物，评估了特定的降糖用药方案与全因痴呆以及阿尔兹海默症发生风险的关系。

从总体研究结果来看，这6种不同的将药物中，与磺脲类药物相比，二甲双胍和SLGT2抑制剂类药物，显著降低了糖尿病患者的痴呆和阿尔兹海默症风险，而α糖苷酶抑制剂类药物的痴呆症风险最高。

当然，对比的参照药物不同，各类药物的对于痴呆症的预防作用也不同。例如如果与磺脲类药物相比，二甲双胍，以及SGLT2抑制剂都显示出了显著的降低痴呆风险的作用（风险降低超过45%），而DPP4抑制剂则仅降低了8%，噻唑烷二酮类药物则略有升高，升高了10%，服用α糖苷酶抑制剂类药物的患者，痴呆风险则升高了2.4倍！但总体上来看，在以二甲双胍和SLGT2抑制剂类药物作为参照物时，其他类型的降糖药，在痴呆症风险以及阿尔兹海默病风险方面，均高于这两类药物。

在亚组分析中，研究者发现，与每种降糖药相关的痴呆风险可能会因患者特定因素而改变，这些因素包括年龄、性别、糖尿病并发症的诊断、BMI和基线糖化血红蛋白水平等。

在诊断为糖尿病的患者中，尤其是老年人，患痴呆症（包括阿尔兹海默病）的风险至少高出2倍。本研究显示，在75岁或以上老年患者中，服用SGLT 2抑制剂类药物的患者痴呆风险显著低于服用DPP4抑制剂、二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮类药物的患者。然而，对于年龄小于75岁的患者，与SGLT 2抑制剂相关的痴呆风险与其他抗糖尿病药物相似。也就是说，对于75岁以上的老年人，使用达格列净等SGLT2抑制剂类药物，能够显著降低痴呆症的发生风险，但对于75岁以下的老年人，使用此类药物，虽然也可带来心肾获益作用，但对于痴呆症预防的获益相比其他降糖药，优势并不明显。

对于已诊断为糖尿病，但尚未出现糖尿病并发症的患者来说，相比于磺脲类药物，DPP4抑制剂类药物以及噻唑烷二酮类药物具有显著降低痴呆风险，这种作用甚至强于二甲双胍（二甲双胍比磺脲类药物降低了13%痴呆风险），而有糖尿病并发症的患者来说，对于磺脲类药物，二甲双胍能够使并发症的发生风险降低20%，与DPP4抑制剂类药物相当（26%）。

在不同性别人群分组中，不论是男性还女性，SGLT2抑制剂类都带来了最大的痴呆预防风险，DPP4抑制剂类药物也能够将痴呆风险降低30%以上。

该研究还进一步证明了，具有较高低血糖风险的降糖药物能够增加痴呆症的发生风险，磺脲类降糖药，α糖苷酶抑制剂类药物，相比其他药物报告了更多的低血糖发生率，而该研究发现，使用α糖苷酶抑制剂类药物的患者，具有最高的痴呆症风险；而相比于DPP4抑制剂和噻唑烷二酮类药物，使用磺脲类胰岛素促泌剂类药物的患者，也有显著更高的痴呆症风险。这表明，药物的低血糖发生率，对于无糖尿病并发症的患者来说，可能是导致药物相关痴呆风险的主要因素之一。

此外，考虑到主要糖尿病并发症（包括MACE、ASCVD和CKD）与痴呆风险增加之间的强相关性，患有多种糖尿病并发症的患者可能对药物相关低血糖事件诱发的痴呆不太敏感。

总而言之，该研究表明，本研究显示二甲双胍和SGLT 2抑制剂类药物的痴呆和阿尔兹海默病风险最低。目前的指南推荐二甲双胍、磺脲类药物或生活方式改变而不进行降糖治疗作为初始糖尿病诊断患者的一线治疗方式，二甲双胍通常优于磺脲类药物，因为其对A1C、体重和心血管死亡率的降低具有有益作用，同时还在该研究中被证明具有潜在的认知获益。

SGLT 2i是较为新型的降糖药，但近年来的临床数据表明，该药物特别是对于有可能增加痴呆风险的心脑血管事件、心衰或慢性肾病等糖尿病并发症都有显著的额外获益作用，在该研究中，表明SGLT 2i在老年患者中还具有潜在的认知获益。

参考文献：

Yongjun Sunwoo, Jaeho Park, Chang-Young Choi, Sooyoung Shin, Yeo Jin Choi; Risk of Dementia and Alzheimer's Disease Associated With Antidiabetics: A Bayesian Network Meta-Analysis; American Journal of Preventive Medicine.