多层面解码阿片类药物与受体作用机制

阿片类镇痛药物是目前治疗中度至重度疼痛最有效的选择之一。据统计，全球有近 20%-40% 的成年人正遭受癌痛、腰背疼痛和肌肉纤维疼痛等慢性疼痛的困扰。阿片类镇痛药的药物靶点是阿片受体，包含 μ、κ、δ 阿片受体和痛敏素受体 (NOPR )。目前，已上市的阿片类镇痛药多数为 μ 型阿片受体（μOR）的激动剂。然而，这类药物在发挥强效镇痛作用的同时，也伴随着呼吸抑制和成瘾等严重副作用，极大地限制了其临床应用。每年，阿片类药物滥用造成超 10 万人死亡，其中芬太尼及其衍生物是 "阿片危机" 的主要诱因。因此，开发高效低毒的新型阿片镇痛药迫在眉睫。

上海交通大学基础医学院研究员庄友文致力于对阿片受体的活性和信号传导调控分子机制展开深入研究，并取得重要进展。他的研究不仅深化了对阿片受体生物学和药理特性的认知，更为新一代阿片药物的开发指明了方向。

凭借着从多个层面阐明了阿片类药物与受体的作用机制，为设计更加安全的新型阿片类镇痛药提供了精确模板和创新途径，助力应对全球蔓延的“阿片危机”，庄友文成为 2023 年度《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人” 中国入选者之一。

半路转战 GPCR，已发表多篇顶刊

2018 年 1 月，美国科学院院士、著名结构生物学家 Eva Nogales 教授团队在Science上发表了一项重要研究成果。他们利用冷冻电子显微镜技术解析了重要抗癌药物靶点——多疏组蛋白抑制复合体 2（PRC2）全酶的分子结构。这一研究恰好是庄友文的博士课题。彼时，距离他博士毕业只剩一年。面对这一挑战，庄友文经历了一段时间的迷茫和彷徨，在导师徐华强教授的鼓励和指导下，他果断转向了 G 蛋白偶联受体（GPCR）研究领域。

GPCR 在细胞信号转导中扮演着关键角色，是目前最大的药物靶标膜蛋白家族。截至目前，已有近 130 多种 GPCR 靶点用于临床药物开发，约 34% 的上市药物以 GPCR 为靶点。深入了解 GPCR 的活性和信号传导机制，特别是在原子尺度上揭示其分子机制并开展药理研究，对 GPCR 靶向药物的设计和开发具有重大意义。

庄友文随后申请获得中国科学院资助前往美国著名的 Van Andel 研究所进行博士研究生国际联合培养，并先后承担了两项课题研究，分别是 N- 甲酰多肽受体 2（FPR2）和大麻素受体 2（CB2）与其信号蛋白复合体的结构和功能研究。在美国的留学经历不仅拓宽了庄友文的学术视野、提升了研究能力，还让他取得了骄人的科研成绩。相关成果分别发表在Nature Communications和Cell期刊上。

博士毕业后，庄友文选择留在上海药物研究所工作，开始专注于研究神经递质 GPCR 受体，如阿片受体、多巴胺受体和大麻素受体等。"回想起来，博士期间遇到的曲折实际上成为了我科研道路的转折点。正是对科研的兴趣和执着，以及导师的鼓励，成为了我不断前行的最大动力。"庄友文感慨道。

近年来，庄友文在研究中陆续取得了系列突破性进展。他的研究不仅回答了多个领域内长期未解决的科学问题，还为靶向神经系统疾病新药创制提供了新方向和指导。这些成果也获得了领域高度认可和评价，相继发表在Cell和Cell Research等顶级期刊上，并入选Cell封面和Cell年度最佳论文等。

“目前，我正在全力用这些成果指导设计和开发靶向神经系统疾病的新型高效低毒治疗药物，实现产业转化。我们已与国内外多家实验室合作，探索大规模分子虚拟库筛选、智能药物设计等新兴技术，开展药物分子理性设计和发现。”庄友文透露。

着眼新型阿片类药物开发，应对阿片危机

庄友文的研究目标之一是开发具有高效镇痛作用且副作用小的新型阿片类药物。

阿片受体属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族，其激活后的信号可通过 G 蛋白或 β-arrestin 通路传导。长期以来，研究者认为 G 蛋白通路主要介导镇痛作用，而 β-arrestin 通路则与胃肠功能紊乱、呼吸抑制和耐受等副作用有关，提出开发 G 蛋白信号偏向性药物成为新型阿片类药物研发的策略，尽管近年来部分研究结果与此观点不符。在这一理念指导下，2020 年美国 FDA 批准了首个基于 G 蛋白偏向性设计的 μ 阿片受体（μOR）镇痛药 Oliceridine（TRV130）用于中重度疼痛治疗。该药物展现出比吗啡更低的毒副作用，但仍需 “黑框警告” 提示其潜在风险。

然而，由于对 μOR 的 G 蛋白偏好性分子机制认识不足，近 20 多年来， μOR 的 G 蛋白偏向性激动剂主要通过大规模高通量盲筛获得，极大地阻碍了新型靶向 μOR 的 G 蛋白偏向性镇痛药物的合理设计和发现。

2022 年 11 月，庄友文作为第一作者兼共同通讯作者在Cell上发表了突破性研究，率先揭示了 μOR 与临床常用阿片类药物吗啡、芬太尼的作用机制以及药物分子介导 μOR 产生信号偏向传导的重要调控机理。这项研究在澄清了领域内对芬太尼结合模式的混乱认识的同时，也为设计新型低毒阿片类镇痛药物提供了理论基础。

基于结构生物学、药理学和计算生物学数据提供的见解，庄友文及其合作团队对芬太尼进行了精准改造，合成了具有 G 蛋白通路偏好性的 FBD1 和 FBD3 两个衍生物，进一步验证了偏好性关键位点的概念。

紧接着，在 2023 年 1 月，庄友文与合作者再次在Cell上发表“姊妹篇”研究论文，系统发掘了内源性内啡肽系统和阿片受体的作用模式，阐述了其中的选择性和保守性机制，解开了人体自身所含镇痛秘方的效应开关，将有效促进多肽类新型镇痛药物的开发。

展望未来，庄友文计划以阿片受体为主要研究对象之一，深入研究其信号调节机制以及阿片类镇痛药药理机制。他将综合运用多学科交叉方法，探究阿片受体的信号偏好性传导、变构调节和寡聚体形成等过程的分子机理。同时，他将与神经生物学家合作，探索阿片类药物产生呼吸抑制、成瘾和便秘等毒副作用的神经环路机制，结合药物分子设计，致力于开发新型高效低毒的阿片类镇痛药。

除阿片受体外，庄友文还致力于多巴胺受体系统的研究。多巴胺受体是治疗帕金森病和精神分裂症等神经精神疾病的重要靶点。他与合作者已阐明了代表性多巴胺受体 D1R 和 D2R 的配体选择性和 G 蛋白选择性分子基础，并发现了 D1R 的变构调节位点。这些发现为设计靶向多巴胺受体的新型药物提供了重要参考。

庄友文表示："我希望通过持续深入探索神经递质 GPCR 信号传导的调控机制和相关神经精神类疾病治疗药物药理的奥秘，为治疗帕金森病、抑郁症、慢性疼痛等神经系统疾病开发全新安全高效的创新药物，让更多患者重拾健康与幸福。"

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