精准靶向，安全可靠 | D+T双靶攻克BRAF突变肺癌，真实病例分享

*仅供医学专业人士阅读参考

一线双靶治疗赋予40岁盛年女性NSCLC患者新生希望

近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥了举足轻重的作用，除了常见的EGFR、ALK、MET、ROS1、KRAS和HER2等靶点外，BRAF这一极具治疗前景的靶点，也逐渐引起了医学界的关注。达拉非尼和曲美替尼的联合使用（D+T），作为针对BRAF突变的双靶方案，其安全性和有效性已得到国内外众多研究的支持。自2022年3月D+T在我国首次获批用于治疗BRAF V600突变晚期NSCLC以来，已经为众多晚期患者点燃了生存希望。这一突破性的双靶疗法，很快被纳入新版国家医保目录，极大地提高了药物可及性，D+T也因此被2023年的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[1]升级为“Ⅰ级推荐”，随后D+T方案在临床实践中的成功案例，更是如雨后春笋般涌现。

本期“少靶实战荟”将分享一例肺腺癌患者的诊疗经过，该患者存在预后极差的BRAF V600E突变，通过一线接受D+T双靶治疗，成功维持了10个月以上的无进展生存期（PFS），即使在出现寡转移后，患者依然接受双靶联合化疗方案至今。目前，该患者的总生存期（OS）已超20个月。该病例由徐州医科大学附属医院刘文静教授提供，并邀请徐州医科大学附属医院李元芹教授进行点评。

病例简介

➤一、基本情况

基本信息：女，40岁

初诊时间：2022年4月26日

初诊主诉：咳嗽咳痰伴胸痛1月

现病史：患者1月前无明显诱因出现阵发性剧烈咳嗽，夜不能卧，咳痰，量多，白色泡沫样，伴胸痛。患者自行服药，疗效欠佳而就医。

既往史、个人史、家族史：无特殊

相关检查：

• 查体：颈部淋巴结增大，两肺呼吸音低

• 肿瘤标志物：CEA 340ng/ml、CA-125 2999U/ml；余生化、血常规等未见明显异常

• 胸部增强CT：两肺多发结节状密度增高影

图1. 2022年4月27日 胸部增强CT

• 骨骼ECT：全身骨骼多处多发性成骨反应异常活跃，考虑肿瘤多发性骨骼转移征

图2. 2022年5月2日 骨骼ECT

• 头颅MRI增强、全腹部＋盆腔增强CT：未示明显异常

• 支气管镜检查：左、右主支气管及各叶段管腔通畅，黏膜光滑

• 颈部淋巴结穿刺活检：涂片见大量成团上皮细胞，畸形明显，提示：癌细胞；结合HE切片，符合转移性腺癌，免疫组化提示肺来源可能性大。[免疫组化：Ki-67（+，10%），TTF-1（+），CK5/6（－），P40（－），SYN（－），CD56（－），CgA（－），CK7（+），Napsin（+），CKpan（+），P63（－）]

图3. 2022年4月28日 颈部淋巴结穿刺活检（镜下观察）

• 基因检测：BRAF V600E突变（血浆丰度3.0%，组织丰度38.2%）

临床诊断：肺癌（腺癌，cT1N3M1，IV期，骨，肺），BRAF V600E突变

➤二、治疗经过

• 一线双靶治疗，疗效评估部分缓解（PR），PFS 10月+

2022年5月18日起，患者开始接受“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”和“地舒单抗（120mg ih q4w）”治疗。在治疗期间，患者表现出良好的耐受性，未出现任何明显的不良反应。

疗效评估：

患者定期接受随访和复查，患者的症状在治疗后迅速得到改善：咳嗽缓解、胸痛消失，无须再使用止痛药，并且通过查体锁骨上的淋巴结也消失了。复查CEA提示，指标持续下降并维持在正常范围内（如图4所示）；骨骼ECT检查提示患者的骨代谢程度较前明显减低（如图5所示）；复查胸部CT也提示，随着治疗的进行，肺部病灶体积逐渐缩小，密度变淡（如图6所示），患者的总体疗效评估达：PR。

图4. 双靶治疗后的CEA指标变化趋势图

图5. 双靶治疗10个月+后，2023年3月30日 骨骼ECT

图6. 双靶治疗前、2周后、2个月+后、10个月+后的胸部CT对比图

寡转移，疾病进展（PD）：

2023年4月，患者开始出现咳嗽，咳痰增多，2023年5月31日，复查CEA 122ng/ml，胸部CT提示左肺新出现片状密度增高影。疗效评估：PD，患者再次进行活检和基因检测，仍提示腺癌和BRAF V600E突变（丰度71.53%）。

图7. 2023年5月31日 胸部增强CT

• 继续双靶治疗，联合局部治疗，PFS 10月+

2023年7月15日至今，患者开始接受“达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）”联合AP方案化疗5周期。治疗期间，患者定期复查，末次随访（2023年11月7日）胸部CT提示（如图8所示），疗效评估：疾病稳定（SD），患者从2022年4月确诊至今，OS已超20个月。

图8. 2023年11月7日 末次随访的胸部CT

专家点评

BRAF是NSCLC的罕见突变靶点，约占2%-4%，这一比例在东西方人群中相距不大。在BRAF突变中，V600E突变是最为常见的亚型，更常见于女性患者，而非V600突变则更常见于男性患者，BRAF突变患者无特定好发年龄，但更常见于吸烟和腺癌患者[2]。BRAF基因是EGFR信号通路中KRAS下游的一个关键基因，编码了MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对细胞的增殖和分化起到了重要的调控作用。而当BRAF基因发生突变时，会导致RAF/MAPK信号通路的持续性激活，从而引发细胞的异常增生。基于这一机制，抑制BRAF及其下游效应因子MEK成为治疗BRAF突变型NSCLC患者的有效策略。

D+T的双靶组合，就采用全面抑制MAPK上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂；曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，使病灶得到快速且显著的缓解。自2013年在美国上市以来，D+T方案已经先后获批用于治疗恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌和脑胶质瘤等多种适应证。2022年以后，D+T方案更是成为首款获批在儿科患者使用和首款获批不限癌种治疗BRAF V600E实体瘤的BRAF/MEK抑制剂。这些批准意味着D+T方案在癌症治疗领域的巨大潜力。

在NSCLC领域中，让D+T“立足于世”的当属全球注册临床研究BRF113928[3-5]和中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的中国肺癌注册临床研究[6]。既往数据表明[7-8]，BRAF V600突变晚期NSCLC患者接受化疗、免疫治疗等治疗的客观缓解率（ORR）仅为9%-20%，PFS仅3.1-7.5个月，OS仅13.6-13.8个月。这些研究结果一直让BRAF突变患者笼罩在预后极差的阴影下，直到D+T方案的出色表现，改变了这一现状。

BRF113928研究[3-5]的结果显示，一线使用D+T治疗的BRAF V600突变晚期NSCLC患者（队列C）的ORR达到64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。在后线接受D+T治疗的患者（队列B）中，ORR为63.2%，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。此外，中国肺癌注册临床研究[6]进一步证实，D+T在中国人群中的疗效优于全球数据，ORR高达75%，疾病控制率（DCR）更是达到95%。

目前D+T已经在临床应用数年，国内外也有不少的真实世界研究和案例报道[9-14]，在一项国外报道的针对40例接受D+T治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者的回顾性研究[9]中，中位PFS为17.5个月，中位OS为25.5个月。还有一项国内报道的真实世界研究[10]，在38例一线接受D+T治疗的BRAF 突变NSCLC患者中，中位PFS高达25个月，显著优于化疗组的8.4个月和其他方案组的8.0个月。这些研究都进一步证实了D+T方案的安全性和有效性，也为D+T方案在国内外的应用奠定了坚实基础。

D+T方案进入临床应用，除了疗效，更受关注的是其安全性和耐受性。基于全球和中国注册临床研究[3-6]可以发现，D+T方案治疗的患者其3级及以上不良反应发生率低，安全性与单靶方案相似。因此，D+T方案无论是从疗效还是安全性来讲，都是BRAF V600突变NSCLC患者的优选方案。

上述案例中的这位40岁患者，诊断为肺腺癌，BRAF V600E突变阳性。患者接受一线双靶治疗，症状快速得到缓解，CEA指标持续下降，肺部病灶也逐步缩小，评效PR，第一阶段PFS维持了10个月+。即使出现寡转移后，仍继续双靶治疗联合局部治疗（化疗），末次随访胸部CT提示肺部病灶进一步缩小，评效SD。患者从确诊至今，OS已超20个月。这一案例也充分证明了达拉非尼+曲美替尼在治疗BRAF突变型NSCLC中的一线疗效和持久性，以及联合局部治疗在控制寡转移病灶中的重要作用，这一经验对于临床实践具有重要的指导意义。

点评专家简介

李元芹 教授

徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科 主任医师 医疗团队负责人 江苏省医学会呼吸分会感染学组委员 江苏省医师协会呼吸分会感染学组委员 江苏省中西医结合学会肺血管学组委员 徐州市健康管理学会睡眠呼吸障碍专业委员会副主任委员 徐州市免疫学会感染免疫专委会委员 全国卫管协慢病防治分会第二届理事会理事

病例提供专家简介

刘文静 教授

副主任医师

徐州医科大学附属医院呼吸与危重症医学科

徐州市免疫学会感染免疫专业委员会委员

徐州市免疫学会临床与转化医学研究专业委员会委员

徐州市睡眠呼吸障碍专业委员会委员

主持徐州市课题一项

核心期刊发表论文10余篇

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参考文献：

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MCC码：TML0026899-63893；

素材生效日：2024.07.04；素材失效日：2025.07.04

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