2024 ASCO | 莫雪莉教授：深入剖析乳腺癌脑转移前沿进展，展望未来探索方向

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盘点并解读最新乳腺癌伴脑转移研究进展。

乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是仅次于肺癌的癌症相关死亡的第二大原因。随着诊断技术的进步和分子靶向药物在临床实践中的快速发展，转移性乳腺癌的生存结局显著改善。乳腺癌脑转移（BM）是脑转移瘤第二大常见原因，近20年来随着晚期乳腺癌患者生存率的提高，其发生率不断上升，并且发病率因分子亚型不同而不同，约15%的HR阳性乳腺癌，50%的HER2阳性乳腺癌和25%-46%的三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者会发生脑转移[1,2]。乳腺癌伴BM的转移部位包括脑实质转移（80%发生在大脑半球；15%在小脑，5%在脑干）、脑膜转移（发生率为6.9%）以及二者共同转移（发生率为3.6%，但预后最差）[1]。乳腺癌伴BM的发生与患者生存期缩短明显相关，有数据表明，乳腺癌不伴BM的总生存期（OS）为44.6个月，伴BM的OS为23.7个月[3]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2024年5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，本次大会公布了多项乳腺癌伴BM的重要研究进展，医学界肿瘤频道特邀北京大学首钢医院莫雪莉教授深入盘点并解读相关研究进展，以为临床带来新的思考和启发。

ADC药物治疗进展

正常生理状态下，抗体等大分子药物几乎无法透过血脑屏障。然而在病理状态下，血脑屏障的完整性会被破坏，这为大分子药物发挥颅内活性创造了条件[4]。不仅如此，ADC的独特药物属性，也可能决定了其在脑转移瘤中的治疗获益。首先，ADC药物的均一性在颅内病灶的载药递送中起着关键作用，是ADC药物颅内疗效最大化的重要参数。T-DXd采用半胱氨酸偶联，其DAR达到理论值8，具有高度均一性，在CNS内吞摄取方面具有较大优势。其次，血液-肿瘤屏障中高表达的ATP结合盒（ABC）转运蛋白，对细胞毒载药的外排作用是阻碍ADC药物在脑肿瘤中发挥疗效的另一个因素，而临床前研究显示T-DXd的载药DXd的先导化合物DX-8951f，在高表达P-gP（一种ABC）的化疗耐药肿瘤中显示出疗效，可有效克服药物外排泵高表达导致的耐药，从而增加其在颅内的蓄积。第三，细胞毒性载药可通过旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散，从而对靶标抗原低表达或不表达的肿瘤细胞产生抗肿瘤作用[5,6]。本次ASCO大会公布了一系列ADC药物在脑转移瘤中的研究进展，进一步揭示了ADC作为大分子药物针对脑转移瘤的潜在治疗效果，或为更多脑转移瘤患者带来治疗新选择。

T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌的DE-REAL研究脑转移亚组分析（摘要号：1032）

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T-DXd在乳腺癌伴BM患者中的颅内疗效已经得到了DEBBRAH、TUXEDO以及DESTINY-Breast01/02/03研究BM患者的探索性汇总分析等诸多临床试验的证实，但是目前尚缺乏真实世界研究报道。DE-REAL研究是一项多中心、观察性、回顾性的真实世界分析。为了进一步了解T-DXd在初治患者和既往接受过治疗的BM患者中的临床疗效和安全性，对DE-REAL研究进行了亚组分析[7]。

• 共纳入39例HER2阳性乳腺癌伴BM患者。

• 颅内客观缓解率（iORR）为 59%，颅内中位无进展生存期（imPFS）为15.6个月。颅内疾病控制率（iDCR）为94.9%，颅内缓解持续时间（iDoR）为11.9个月，6个月和12个月的颅内临床获益率（iCBR）分别为69.2%和59.0%。OS尚未达到，12个月的OS率为76.6%。

• 颅内应答者（CR/PR）相比非应答者（SD/PD），其中位PFS更具优势（15.8个月 vs 11.2个月）。

• 未报告新的安全性信号。

总之，本研究首次在真实世界分析中证实了T-DXd在HER2阳性乳腺癌伴BM患者中的优异颅内疗效和可控的安全性。

图1. DE-REAL研究脑转移亚组的生存获益

T-DXd治疗HER2低表达和HER2阳性乳腺癌伴或不伴有BM患者的生存分析（摘要号：1036）

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乳腺癌在HER2过表达和HER2低表达乳腺癌患者中的预后存在显著差异，尤其是在伴有BM的患者中尤为明显。目前关于T-DXd治疗HER2低表达和HER2阳性乳腺癌伴有BM的真实世界数据有限。本研究回顾性对比了接受T-DXd治疗的HER2低表达和HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS获益，并重点评估伴或不伴有BM的患者[8]。

• 整体队列：共有380例转移性乳腺癌患者接受T-DXd治疗；其中231例（60.8%）为HER2低表达，149例（39.2%）为HER2阳性；大多数患者之前接受过多次治疗（≥75%）。

• BM队列：HER2低表达患者中24%（55/231）伴有BM，HER2阳性患者中47%（70/149）伴有BM。HER2低表达患者中81.9%为ER阳性，HER2阳性患者中这一比例为55.7%（p=0.01）。

• 生存分析显示：在伴有BM患者中，HER2阳性患者的中位OS为9.3个月，HER2低表达患者的中位OS为4.3个月（p<0.001）。在不伴有BM患者中，HER2阳性患者的中位OS为10.7个月，HER2低表达患者的中位OS为6个月（p<0.001）。

图2. 按照乳腺癌亚型分层分析伴（上）或不伴（下）BM乳腺癌患者的OS

该研究表明，HER2阳性晚期乳腺癌患者（无论是否伴有BM）的OS显著长于HER2低表达患者，提示HER2表达是确定T-DXd疗效的关键因素。不伴有BM的乳腺癌患者生存状况较差归因于既往接受过多线治疗。未来探索预测性生物标志物有助于识别从T-DXd治疗中获益的人群。

一项荟萃分析旨在评估T-DXd对转移性乳腺癌伴中枢神经系统 (CNS) 疾病患者的疗效（摘要号：e14012）

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乳腺癌伴CNS转移提示预后不良，一项荟萃分析旨在评估T-DXd的CNS活性[9]。于2023年11月23日在PubMed、Embase、Scopus和 Cochrane 中进行了系统性检索，检索词包括乳腺癌和T-DXd。无检索限制。仅纳入具有CNS疗效评估的研究。使用RevMan进行风险比（RR）和几率比（OR）分析，95%置信区间（CI）来源于Mantel-Haenszel（MH）方法的随机效应（RE）模型。使用DerSimonian-Laird方法并结合OpenMeta确定了二进制RE汇总比例（PP）。

结果显示，T-DXd队列共有377例患者，中位年龄为54.2岁。对照组（T-DM1-1，化疗-2研究）有86例患者，中位年龄为54.5岁。所有研究均入组了既往接受过治疗的患者，且大多数患者接受过局部治疗。T-DXd在CNS完全缓解（CR）方面的PP为4.8%。部分缓解（PR）为50.1%，疾病稳定（SD）为28.9。ORR（CR+PR）的PP为60.9%。

停药率为18%，肺炎发生率为14.5%。T-DXd组与对照组相比，事件/疾病进展 (PD) 的RR无显著性 [0.96(0.77,1.2)，p=0.74，I²=0%]，疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD) 的OR也无显著性 [1.11(0.63,1.96)，p=0.64，I²=0%]（表1）。T-DXd组的中位PFS为14.1个月，对照组为4.3个月。

表1. T-DXd相比对照组疗效的汇总分析

虽然直接比较T-DXd组和对照组的汇总数据并未显示出差异，但其中汇总ORR显示出具有临床意义的改善，达到了60.9%。T-DXd组的中位PFS也更长。结果表明，T-DXd或能作为既往接受过治疗的HER2阳性乳腺癌伴CNS转移患者的有效治疗选择。

HER3-DXd治疗转移性乳腺癌和非小细胞肺癌伴活动性脑转移以及晚期实体瘤伴软脑膜疾病的II期TUXEDO-3试验（摘要号：TPS2091）

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BM在晚期非小细胞肺癌 (aNSCLC) 和转移性乳腺癌 (mBC) 中较为常见。转移性实体瘤伴软脑膜疾病 (LMD) 的生存结局不佳。BM和/或LMD患者的治疗选择非常有限。ADC药物显示出较高的颅内缓解率，成为重要探索方向。HER3在aNSCLC和mBC的CNS转移灶中高表达。Patritumab deruxtecan(HER3-DXd) 是一种抗HER3抗体和拓扑异构酶I抑制剂偶联而成的新型ADC药物。在mBC和EGFR突变NSCLC中显示出良好的治疗获益，如HERTHENA-Lung 01研究中CNS-ORR达到33.3%。

为了评估HER3-DXd在mBC和aNSCLC伴活动性BM以及转移性实体瘤伴LMD患者中的疗效和安全性。一项国际性、多中心、单臂、三队列、II期试验[10]，共招募60例可评价患者（每个队列20例），并分配至以下队列之一：(1)HER2+、HER2-和三阴性mBC伴BM，(2)aNSCLC伴BM，和 (3) 转移性实体瘤伴LMD。入组患者既往接受过≥1线全身治疗，新诊断/进展的BM，MRI显示有≥1处可测量的脑病灶 (≥10 mm)（队列1和队列2）；和脑脊液（CSF）细胞学和/或MRI阳性的LMD（对于队列3）。主要终点是由当地研究者根据RANO-BM确定的队列1和队列2的颅内ORR(IC-ORR)，以及队列3的3个月OS率。次要终点为OS、ORR、PFS、至缓解时间和持续时间、临床获益率、安全性、耐受性、所有队列中通过NANO量表进行的生活质量评价和神经认知功能评价。

图3. TUXEDO-3研究设计

TUXEDO-3是第一项旨在评价HER3-DXd在既往接受过治疗的mBC和aNSCLC伴BM以及转移性实体瘤伴LMD患者中颅内/颅外疗效和安全性的前瞻性临床试验。其阳性结果将支持HER3-DXd作为这些患者的新治疗选择，从而改善患者预后。

小分子TKI治疗进展

小分子TKI因其分子量小，容易穿透血脑屏障，因而在脑转移瘤治疗中具有一定优势。并且从当前研究进展来看，图卡替尼是最具潜力的小分子TKI类治疗药物。本次ASCO大会公布了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案针对HER2阳性乳腺癌伴软脑膜转移（LM）以及该系统治疗方案联合放疗针对HER2阳性乳腺癌伴BM的两项研究进展，或进一步丰富图卡替尼在乳腺癌脑转移瘤中的循证依据。

图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌伴软脑膜转移：TBCRC049 II期研究结果（摘要号：2018）

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LM的治疗方案有限，预后不良。TBCRC049研究为研究者发起的II期临床试验，旨在评估图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案在HER2阳性乳腺癌伴LM中的疗效。既往报道表明，该研究入组了17例患者，其中位OS为10个月，中位CNS进展时间为6.9个月。

2024年ASCO大会公布的结果显示[11]，在13例符合缓解评估标准的患者中，13例（100%）具有临床获益（SD，PR或CR），5例（38%）在首次应答评估时达到了LM的客观缓解。

图4. 17例LM患者的缓解情况

这是第一项前瞻性研究证明在乳腺癌伴 LM转移患者中，通过图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨系统治疗方案可以实现颅内缓解、症状改善、生活质量提高和生存期延长。该研究数据支持了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨作为HER2阳性乳腺癌伴LM转移患者的初步治疗方法。

图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨联合立体定向放疗（SRS）治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的多中心I期TUTOR试验（摘要号：TPS2089）

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图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨系统治疗方案与放疗之间的协同作用可能潜在地增强DNA损伤，引起细胞凋亡增加。为评估该系统治疗方案联合SRS治疗HER2阳性乳腺癌伴BM患者的安全性、颅内疗效和全身性疾病治疗效果。一项前瞻性、单臂、多中心、正在进行的I期临床试验[12]，计划在美国的6家研究中心入组18-80岁、ECOG评分0-2、器官功能正常和最多10例新诊断BM患者。除图卡替尼和卡培他滨外，允许接受任何线数的既往全身治疗。患者在SRS的同时口服图卡替尼，随后是两周的剂量限制性毒性 (DLT) 期，随后继续治疗方案直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。DLT定义为3级或4级血小板减少、4级贫血、持续7天以上的4级中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和3级非血液学毒性。主要研究终点是图卡替尼联合治疗的最大耐受剂量 (MTD)。该剂量递减研究从300 mg剂量水平 (DL) 开始，DL-1250mg和DL-2200mg，基于3+3设计。MTD扩展队列计划入组40例患者。次要终点包括根据缓解率确定的疗效、颅内PFS、颅外PFS、OS、通过FACT-Br评估的生活质量、毒性和神经认知功能。

图5. TUTOR研究设计

其他研究进展

本次ASCO还公布了在HER2阴性乳腺癌伴BM患者中，优替德隆+贝伐珠单抗的潜在治疗获益。以及探索乳腺癌脑转移瘤的基因组及肿瘤微环境动态变化的研究进展。从多个维度阐述了乳腺癌脑转移瘤的治疗策略与未来探索方向。

优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌伴脑转移 (U-BOMB)：一项多中心、单臂II期研究（摘要号：1081）

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既往研究表明，优替德隆能显著穿透血脑屏障，并且贝伐珠单抗对乳腺癌伴BM患者具有初步疗效。U-BOMB研究旨在评估优替德隆联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌伴BM的疗效和安全性[13]。

共入组46例HER2阴性乳腺癌伴BM患者，其中35例患者的CNS病变未经治疗，11例患者在局部放疗后出现进展性脑转移。

• 总人群中CNS-ORR为43.5%，其中HR+和HR-人群的CNS-ORR分别为34.6%和55.0%；

• 总人群中mPFS为7.7个月，其中HR+和HR-人群的mPFS分别为5.9个月和8.4个月。

这项研究初步显示，优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌伴BM患者具有良好的疗效和可控的安全性。

图6. 优替德隆联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性乳腺癌伴BM患者的疗效

乳腺癌脑转移的基因组及肿瘤微环境动态变化（摘要号：1018）

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目前尚不清楚癌细胞基因组的变化与脑转移发展之间的相互作用，并且缺乏关于脑转移基因组的研究数据。此外，考虑到脑活检/手术的风险和复杂性，目前仍缺乏针对乳腺癌脑转移瘤的有效治疗方法。一项回顾性、真实世界基因组数据集[14]，收集了14,095个乳腺癌样本，包括脑转移（BM）：429例；非脑转移（ECM）：7858例；“原发肿瘤（PT）”：5808例。

• 在HR+/HER2-乳腺癌中，与ECM和PT相比，BM与GATA3突变率高显著相关（q<0.05），与AR降低显著相关（q<0.0001）;与PT相比，BM与TMB-H升高显著相关（q<0.01），与ESR1突变降低显著相关（q<0.001）。

• 在HER2+乳腺癌中，与ECM和PT相比，BM与AR降低显著有关（q<0.0001）；与PT相比，BM与PD-L1降低显著有关（q<0.01）。

• 在TNBC中，与ECM相比，BM与gLOH发生率高（q<0.01）、AR降低（q<0.05）均显著相关；与PT相比，BM与PD-L1降低显著相关（q<0.0001）。

图7. 按照乳腺癌分子亚型进行分析的突变率

在所有乳腺癌亚型中，与ECM和PT相比，BM与更高的树突状细胞浸润（q<0.0001）和更低的干扰素评分（q<0.0001）显著相关。

图8. 按照乳腺癌分子亚型进行分析的肿瘤微环境

该研究表明，乳腺癌伴BM患者中干扰素评分较低，PD-L1表达也较低，表明肿瘤微环境受到免疫抑制。对于帕博利珠单抗经治TNBC患者，BM患者的生存期相比ECM（9.8个月 vs 17.9个月）和PT（9.8个月 vs 31.1个月，HR=2.11，p=0.003）患者更短。

图9. 帕博利珠单抗经治TNBC伴BM，或ECM、PT患者的生存获益

总结

最后，莫雪莉教授总结指出，在过去20年中，晚期乳腺癌的治疗取得了重要进展，而乳腺癌伴BM仍是临床面临的一大挑战。尽管手术和放疗作为当前的标准治疗选择，在提升脑转移瘤患者生存率方面取得了成效，但伴随的认知障碍问题不容忽视，尤其全脑放射治疗（WBRT）会对患者的生活质量造成严重影响[4]。但值得庆幸的是，研究者在探索乳腺癌脑转移预后以及治疗干预等方面做出了诸多尝试和努力，并逐步增加了克服乳腺癌脑转移治疗难题的信心。

首先，近年来，全身治疗在乳腺癌伴BM中发挥着越来越重要的作用，诸如新型ADC药物T-DXd、小分子TKI图卡替尼等均取得了重要突破，为乳腺癌伴BM的治疗带来了更多机遇。

其次，由于脑转移瘤的分子特征与原发性肿瘤和其他转移灶的分子特征不同，通过了解颅内病灶的基因组及肿瘤微环境动态变化，有助于更好的实施精准治疗。

最后，期待未来随着研究的深入，例如改善药物对血脑屏障的渗透性、基于脑脊液（CSF）ctDNA检测提供实时肿瘤动力学评估，以及探索更多新型靶向治疗、免疫治疗或多模式治疗策略等，以进一步提高乳腺癌伴BM患者的生存获益，为更多患者带来福音。

专家简介

莫雪莉 教授

北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师

中国医药教育协会乳腺病专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员

中国女医师协会乳腺专业委员会常委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

北京医学会乳腺疾病分会专家委员会常委

北京抗癌协会家族遗传肿瘤专委会常委

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参考文献：

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