顺铂、卡铂、奥沙利铂……临床常用铂类药物，你真的了解吗？

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一文纵览铂类药物发展历程及研究进展！

撰文 |天肿药学部 刘婧琳

铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国获批进入至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。随着医药学的研究进展，铂类药物的作用机制被更加深入的研究发现。在不久的将来，针对潜在的疗效和耐药性的相关机制，副作用保护以及免疫调节的研究有望进一步应用于临床。

铂类药物大家族都有哪几大类？铂类药物的发现和应用的历程是怎样的？有哪些作用机制？目前研发的新进展都有哪些？本文分别进行详细介绍。

铂类药物大家族的前世今生

■第一代铂类

顺铂又名顺氯氨铂。意大利化学家Michele Peyrone在1844年首次报道了顺铂的合成，但顺铂的生物学活性是在1965年首次被证实的。不久，顺铂的抗肿瘤作用得到证实，并于1978年美国FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌。随后顺铂的应用范围不断拓展，作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。铂类化合物随后也成为其他类型癌症化疗方案的主要成分，铂类制剂成为了开发癌症治疗的里程牌。

顺铂的优点是：抗癌活性高，交叉耐药性少，有利用联合用药。但是顺铂的肾毒性较大，易发生恶心呕吐。昂丹司琼的出现减轻了顺铂引起的恶心呕吐，使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。

图1 顺铂的化学结构

■第二代铂类

卡铂于80年代开发，于1986年在美国上市，结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是顺铂的16倍，与顺铂具有交叉耐药性。

卡铂的优点是：除造血系统毒性外，其他毒副作用均低于顺铂，疗效和顺铂相似。因而在西方发达国家中迅速被市场认可。

图2 卡铂的化学结构

奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食管癌的有效率均优于顺铂。奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，其肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低。其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。

图3 奈达铂的化学结构

■第三代铂类

奥沙利铂于2002年获得美国FDA批准。奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，引入疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。

奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。

奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。

此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌、肝癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。

图4 奥沙利铂的化学结构

表1 铂类药物药代动力学、适应证、不良反应对比

新开发的多种铂类制剂

DNA损伤反应（DDR）的差异为药物敏感性提供了一个有用的解释。大多数癌症在进化过程中失去了一个关键的DDR通路。因此，缺乏适当DNA修复的肿瘤细胞会死亡。而身体的正常细胞仍能应对这种损伤。例如：铂类药物引起的DNA交联。

在不同的DDR机制中，同源重组(homologous recombination, HR)通路尤其令人感兴趣，因为它介导了对细胞剧毒的双链断裂的无错误修复。

由于HR缺陷肿瘤对DNA交联剂高度敏感，基于高剂量卡铂的化疗方案能治愈BRCA1或BRCA2相关的转移性乳腺癌。这样的强化治疗方案对年轻人和体质强健的人是合适的，但同时也有争议。

新一代铂化合物可能副作用更少，且有足够的DNA交联活性杀死HR-缺陷肿瘤。

图5 铂类化合物及其制剂

基于作用机制开发的铂类药物，与临床现有的药物不同：包括多核铂剂、单功能衍生制剂和铂类(IV)前药。这些铂类制剂与传统的铂制剂有许多不同。多核铂剂，如三铂，具有一种独特的长效作用机制，与分子产生配位和静电相互作用生成磷酸钳，环状结构。

另一种进一步优化的方法是改善药物输送。使用纳米递送颗粒和纳米配方或肿瘤靶向聚合物。脂质体顺铂配方，如脂铂：将铂基剂封装入脂质体可提高生物利用度，降低毒性。

其他的临床前研究方法旨在改善释放效率、释放剖面和储存稳定性的肿瘤组织靶向脂质体胶囊。例如，膀胱患癌大鼠，聚乙二醇脂质体结构增加了肿瘤对药物的接触时间减少毒性。

铂类家族未来何去何从

对铂类化合物的敏感性或抗性的新机制的发现，为药物研发提供了有价值的信息，并可进一步应用于临床。铂类化合物是相当古老的药物，对其过早下定论是不合理的。

然而，新的临床前和临床观察，特别是关于潜在的疗效和耐药性的临床相关机制，对副作用的保护以及免疫调节作用都正在进行。铂类药物与DNA以外生物分子相互作用的进一步研究可能揭示新的机制。新的临床前模型已经建立，这可用来保护患者免受顺铂引起的副作用。

将化疗（包括基于铂类的治疗）的疗效与微生物联系起来的研究为未来的发展提供一个新的窗口，证据表明细菌通过调节微环境来控制对治疗的反应。对铂类化合物活性分子特征和预期获益患者特征的定义，包括对伴随治疗（抗生素和对微生物群的影响，糖皮质激素等）的了解，将有助于优化基于铂类抗肿瘤治疗。

作者简介

刘婧琳

天津医科大学肿瘤医院药学部主管药师

科室简介

天津市肿瘤医院药学部现有82人，承担医院临床、科研用药的供应、调剂以及临床药学服务、药事管理等工作。药学部下设中西药房、住院药房、静脉液体配置中心、日间配液、临床药学等部门，配有门诊全自动发药机、颗粒剂自动调剂机、住院全自动口服摆药机、静脉配液自动分拣机等自动化设备，具备完善的、科学化的硬件管理体系。我们通过前置处方审核；处方、医嘱点评工作；通过临床药师参与临床科室的药物治疗管理保障用药的安全合理。此外，结合临床实际需要开展药学科研工作，逐步形成具有临床-科研相结合的医院药学学科特色。通过不断完善的软硬件体系，药学作为学科正在逐步向精准、精细化发展。医院药学工作为患者提供全方位、全链条的药学服务工作，为实现合理、安全、有效用药保驾护航。

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参考资料：

[1]Rottenberg Sven,Disler Carmen,Perego Paola. The rediscovery of platinum-based cancer therapy.[J]. Nature reviews. Cancer,2021,21(1).

[2]Kelland, L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nat. Rev. Cancer 7, 573–584 (2007).

[3]Lippard, S. J. New chemistry of an old molecule: cis-[Pt(NH3)2Cl2. Science 218, 1075–1082 (1982)

[4]王宇静,熊惠娟,吴莎莎,周学文,王小波.铂类抗癌药物的研究现状与进展[J].湖北科技学院学报(医学版),2020,34(03):270-273.

[5]孙飘,丁杨,周建平.铂类抗肿瘤药物纳米递送系统研究进展[J].中国医药工业杂志,2019,50(12):1383-1392.

责任编辑：Sheep

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