JAMA：适应性降阶，吴一龙团队新研究解锁晚期肺癌“药物假期”新可能！

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“药物假期”潜力如何？一文带你解读

撰文 |Ranksey

在2023年举办的“第21届中国肺癌高峰论坛”上，全国专家百家争鸣地讨论了“肺癌适应性治疗”的概念及未来临床应用。目前，尽管肺癌靶向治疗已经证实能够显著延长晚期患者的总生存期（OS），且寡残留/寡转移的患者在经过靶向治疗后，进一步局部手术或者根治性放疗后，甚至可达到影像“CR”的状态（也就是通常认为的影像学无可见病灶残留），这类患者预期可以达到长期生存的目标甚至一小部分达到临床治愈。那么，对于这部分患者来说，是否可以暂时停止靶向药物并享受一段“药物假期”呢？

6月12日晚，JAMA Oncology在线发表了广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的一项研究成果。这项前瞻性临床研究首次证实了对于晚期肺癌患者采用适应性降阶治疗的可行性，证实了“药物假期”的潜在价值，打破了以往晚期患者需长期连续使用靶向药物的治疗模式，对优化晚期肺癌个体化治疗模式指出了新的方向。本文特此整理研究重点内容，供读者参考。

图1 研究截图（图源：JAMA Oncology）

停药亦“有道”：晚期NSCLC患者TKI治疗中断的疗效分析

本研究中，研究人员通过对73例患者进行筛选，最终有60例患者入组。研究纳入经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和局部巩固治疗（LCT）治疗后未复发的晚期NSCLC患者，所有患者均被诊断为肺腺癌且具有驱动基因敏感突变。性别比例均衡，中位年龄58岁（范围：21-75岁）。其中50例患者接受了一线TKI治疗，10例患者接受了二线TKI治疗。既往TKI治疗时间中位为12.0个月（范围：3-65.9个月），治疗停止后中位随访时间为19.2个月（范围：3.8-29.7个月）。

表1 患者基线特征

研究者根据可预期的患者结局，将60例患者分为三组：Group A（14例，患者持续监测无异常，一直停药），Group B（31例，患者严密监测下出现血液标志物CEA/ctDNA异常，重新用药下仍未出现疾病进展），Group C（15例，患者停药阶段出现疾病进展，重新用药）（图2）。接下来，研究人员对60例TKI和LCT治疗期间患者外周血样本进行ctDNA检测，分析EGFR、ALK、ROS1和c-MET敏感突变的NSCLC患者靶向治疗（联合局部放疗/手术）的效果。研究主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点是客观缓解率（ORR）、至下次治疗时间（TTNT）和OS。

图2 研究及分组概况（图源：JAMA Oncology）

患者具有较长的PFS，且可享受“药物假期”

研究结果表明，总体患者中位PFS为18.4个月（图3），其中1年和2年PFS率分别为67.7%和40.2%，中位治疗中断的时间为9.1个月，且无患者在停药期间死亡。

Group A的患者仍处于治疗中断中，中位治疗中断时间为20.3个月。Group B的患者，因为微小残留病灶（MRD）阳性或癌胚抗原（CEA）水平升高而开始重新治疗，其中39%的患者后续发生疾病进展（PD），中位PFS为20.2个月。Group B患者的治疗中断次数中位为2次，中位治疗中断时间为8.8个月。Group C的患者因为PD开始重新治疗，中位PFS为5.5个月（图3）。

图3 所有参与者和研究组的无进展生存期（图源：JAMA Oncology）

治疗中断不影响既往TKI患者再治疗疗效，且患者接受暂时治疗中断后不良后果风险没有增加

研究人员采用TTNT来评估当前TKI药物治疗的持续时间。数据截止日期为2022年11月30日，所有患者都接受了至少1次治疗中断，治疗停止后的中位随访时间为19.2个月（图4）。研究结果表明，有12例患者在接受TKI重新治疗时最终发生了PD。从第一次治疗中断起始的中位TTNT为29.3个月，其中1年和2年再治疗未失败率为92.2%和74.1%（图5）。此外，对于27例PD患者，最重要的是他们对既往TKI药物再治疗的响应。Group B组的3人在再治疗期间发生PD，24人在治疗中断中发生PD；其中，12人达到CR，11人达到PR，1人SD，ORR为96%。值得注意的是，对于接受了TKI再治疗的患者，未发生3级或更严重的不良事件。

图4 TKI治疗、中断和再治疗的时间和持续时间（图源：JAMA Oncology）

图5 TTNT和停药持续时间（图源：JAMA Oncology）

PD患者转移模式及治疗策略

在所有27例PD患者中，33%（9/27）的患者发生胸内转移，41%（11/27）发生胸外转移，26%（7/27）同时发生胸内和胸外转移。3例患者接受了二次手术，1例接受了局部肋骨放疗。44%（12/27）的患者在接受既往TKI药物再治疗后最终发生PD，并开始一线治疗，其中7人接受了第三代EGFR-TKI治疗，4人接受了化疗，1人接受了厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗。

“三部曲”完美收官！ctDNA助力患者个性化“减药”新模式！

该研究首次证实，基于ctDNA的适应性降阶TKI治疗策略，在部分携带驱动基因突变的晚期NSCLC患者中取得了可喜的成果。研究表明，对于晚期驱动基因阳性肺癌患者，原本的连续用药模式可以转变为密切监测下的间断用药模式，为评估接受TKI和LCT后晚期NSCLC患者是否需要停药提供了重要依据。

总体而言，这项研究不仅为肺癌靶向治疗的个体化应用开辟了新方向，同时也为其他需要长期用药的肿瘤治疗模式提供了宝贵的参考和借鉴。此外，该研究还实现了从早期到局晚期再到晚期的肺癌MRD三部曲的完美收官，为未来肺癌精准治疗的發展奠定了坚实的基础。

图6 新闻发布会照片（图源：广东省人民医院网站）

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https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2024.1779

参考文献：

[1] Dong S, Wang Z, Zhang JT, et al. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jun 13.

责任编辑：Sheep

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