被边缘化？磺脲类药物该走向何方？听听ADA专家怎么说...... | 2024 ADA

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ADA会场直击！磺脲类药物未来何去何从......

整理丨Key

在人类与2型糖尿病（T2DM）抗争的历史上，谁也不能否认磺脲类药物的历史地位与卓越贡献。曾几何时，胰岛素、双胍类与磺脲类共同撑起了糖尿病药物治疗的整个天空。正是因为这几类药物的存在，使得无数T2DM患者免于因急性高血糖事件与代谢紊乱死亡，并显著减少了微血管病发生的发生，患者的寿命得以显著延长。

然而，关于磺脲类药物安全性的争论一直存在，曾经有学者提出应该限制磺脲类降糖药物的临床应用，理由是现有证据表明这类药物不仅会增加低血糖风险，还可能增加不良心血管事件发生率。那么，在临床实践中究竟是否应摒弃磺脲类药物的应用呢？

在2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上，来自芝加哥大学的Elbert S. Huang教授就此问题进行了专题讲做，结论究竟如何，让我们接着往下看。

双胍之下，谁领风骚？

首先，Elbert S. Huang教授讲到，生活方式干预是T2DM患者的基础治疗，所有的糖尿病患者均应接受生活方式干预。经过生活方式干预后血糖仍不达标的T2DM患者应尽早进行药物治疗。

磺脲类药物是T2DM患者的三级推荐降糖药物。通过大量的临床试验已经证实，二甲双胍是治疗T2DM的首选药物。在实际临床实践中，医生在二甲双胍治疗基础上添加其他降糖药物时，选择存在显著差异。胰岛素、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）似乎都优于磺脲类，那么，磺脲类药物应该摒弃吗？

图1 糖尿病不同的治疗策略（来源：讲者PPT，下同）

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是一项横跨20年的随机、多中心研究[1]，该研究结果发现，相比于传统的控糖策略，早期使用磺脲类、胰岛素或二甲双胍强化降糖策略，或可降低糖尿病患者终身罹患心梗和死亡风险。

与基线相比，在磺脲类或胰岛素治疗组任何糖尿病相关终点总体相对风险减少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），绝对风险降低4.5%（图2上）；心肌梗死总体相对风险减少17%（95%CI：6%~26%；P=0.002），绝对风险降低3.3%（图2中）；全因死亡总体相对风险减少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），绝对风险降低2.6%（图2下）。

图2 任何糖尿病终点（上）、心肌梗死（中）、全因死亡（下）的Kaplan-Meier曲线[1]

众所周知，磺脲类药物最常见的不良反应是低血糖。GRADE研究[2]是美国的一项多中心、随机、开放标签、四臂临床试验，纳入5,047名受试者，平均随访5年，头对头比较格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素、利拉鲁肽4类常见降糖药物联用二甲双胍在控制血糖、血管并发症结局及安全性方面的作用。

结果发现各微血管病变指标[中度或重度蛋白尿；估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73m2；远端感觉多发性神经病变]在各治疗组之间无差异（图3）；

全因死亡的累积发生率方面在各治疗组之间也没有显示出统计学差异（图4）；

利拉鲁肽和西格列汀不良事件发生率显著低于甘精胰岛素及格列美脲组。严重低血糖方面，格列美脲组严重低血糖发生率（2.2%）显著高于其他三组，其次是甘精胰岛素（1.3%）、利拉鲁肽（1.0%）和西格列汀（0.7%）（表1）。

图3 GRADE研究的微血管并发症[2]

图4 GRADE研究的全因死亡发生率[2]

表1 GRADE研究安全性结果[2]

特殊类型糖尿病种类繁多，

磺脲类或许功不可没

Elbert S. Huang教授强调到，目前确诊的糖尿病患者中，有部分患者实际上不是1型糖尿病（T1DM）或T2DM，而是单基因糖尿病。

单基因糖尿病是由于胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起关键作用的基因中一个或多个变异导致的疾病。常见的单基因糖尿病包括青少年起病的成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病和糖尿病相关遗传综合征等。MODY 3型是由HNF1A基因的遗传缺陷引起的一种单基因遗传型糖尿病，也称为高血糖症[3]。主要临床症状是胰岛素分泌紊乱引起的进行性高血糖和肾葡萄糖阈值降低导致的糖尿（图5）。常常起病年龄比较早，儿童或青少年起病，患者年龄一般小于25岁，病情相对比较轻。

图5 MODY 3的发病机制：过量的胰岛素分泌[3]

MODY3的一线治疗是低剂量（应进行滴定）磺脲类药物。使用磺脲类药物时，降低胰岛素剂量或停用，避免低血糖发生。若发生低血糖，应降低磺脲类药物剂量（胰岛素减量/停用）。

成本与效果“双优”，

降糖药物应如何选择？

2016年发表在《美国医学会杂志》上的一项研究[4]发现（图6），2002年至2013年间，一毫升胰岛素的价格从4.34美元上升到12.92美元，上涨了197%。除了磺脲类降糖药外，其他降糖药均有不同程度的上涨，即使增加血糖试纸的费用磺脲类在二线治疗中每天的费用仍然最低。因此从成本效果 的角度综合考虑，则需要优先考虑主导用药的成本效果，同时分析配合用药。

图6 2002年-2013年降糖药涨幅[4]

Elbert S. Huang教授讲到，磺脲类降糖药具有性价比高等特点，直到现在，仍是治疗糖尿病的主要用药。虽然每个患者都需要非常个体化的治疗方案，但磺脲类与其他药物相比，在能达到相同的效果的同时，又是最具有成本效果的代表。广泛使用更新的、更昂贵的口服降糖药或胰岛素作为T2DM患者的二线治疗将导致药物支出的显著增加，而并没使患者病情得到显著改善。

小 结

最后，Elbert S. Huang教授总结到，磺脲类药物一直是血糖控制方案的一部分，对长期血糖控制有好处。基于GRADE研究结果，磺脲类作为糖尿病的二线用药，与其他药物相比，严重低血糖的发生率更高，但心血管疾病绝对发生率小。对于某些特殊类型的糖尿病（如MODY）磺脲类或许是一线选择。此外，与胰岛素，GLP-1RA，SGLT2i相比成本更低。磺脲类药物在减少急性高血糖事件风险方面发挥着重要作用，其地位在糖尿病治疗中始终稳固，始终不会边缘化，不会退出历史舞台。

参考文献

[1]. Adler AI, Coleman RL, Leal J, et al. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024 May 17:S0140-6736(24)00537-3.

[2]. GRADE Study Research Group; Nathan DM, Lachin JM, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074.

[3]. Hermann FM, Kjærgaard MF, Tian C, et al. An insulin hypersecretion phenotype precedes pancreatic β cell failure in MODY3 patient-specific cells. Cell Stem Cell. 2023 Jan 5;30(1):38-51.e8.

[4]. Hua X, Carvalho N, Tew M, et al. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2.

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责任编辑｜冯梓莹

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