梁韬：抗肝纤维化与肝硬化（5.5版）

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（一）肝纤维化原理：

肝脏在受到损伤后肝脏能够自我修复。肝脏的修复有两种类型：再生和创伤修复。在发生任何肝脏损伤时再生和创伤修复都会相互协调，共同完成修复工作。再生会产生新的肝脏细胞，包括肝细胞、枯否细胞和贮脂细胞等。创伤修复会针对慢性损伤产生细胞外基质（ECM）蛋白等。细胞外基质在肝组织内过度增生，增生速度超过降解速度并异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。

通俗地说，肝纤维化就是肝脏内有疤痕形成，并导致肝脏的组织结构和功能异常。所谓肝硬化，是肝纤维化从量变发生了质变。

肝硬化特征是假小叶形成，假小叶是肝小叶网状支架塌陷后，肝细胞增生，增生的胶原纤维包绕形成，桥接坏死导致原来的支架破坏塌陷，所以形成假小叶。弥漫性肝纤维化伴假小叶形成是病理组织学上诊断肝硬化的“金标准”。

（二）肝硬化分期：

目前有多种分期方法：基于主要并发症的分期、肝功能储备评分及分期。前者更简单，适合给大众解释。分为失代偿期和代偿期，通俗点就是早期和晚期。

根据肝硬化的自然史，代偿期肝硬化是指尚未出现腹水、GEVB、HE等严重并发症者；而一旦出现上述并发症之一，则诊断为失代偿期肝硬化。

基于HVPG的分期：代偿期肝硬化分为2个阶段：即HVPG＜10 mm Hg（不存在静脉曲张），HVPG在10~12 mm Hg之间（存在显著门静脉高压，约一半患者存在静脉曲张）；在失代偿期肝硬化阶段：HVPG＞12 mm Hg。

肝功能储备评分及分期：Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分将肝硬化分为3期：A期（5～6分）为代偿期，B期（7～9分）为早期失代偿阶段，C期（10～15分）为晚期失代偿阶段；这3期相应的1年病死率分别为5%、20%和55%，2年病死率分别为10%、30%和62%。

（三）肝硬化晚期逆转？：

肝硬化晚期，肝脏结构完全破坏，肝脏左右叶比例失调，目前除了肝移植，尚无药物可以逆转肝脏结构。当然，未来或许有更多替代方案。

（四）抗脑纤维化和肝硬化早期逆转：

诊断：早期肝硬化的诊断本身就很困难，弥漫性肝纤维化伴假小叶形成是病理组织学上诊断肝硬化的“金标准”。但也存在穿刺部位局限性的问题。

治疗：

① 研究显示，经抗病毒治疗1-2年后，早期肝硬化的逆转率可>50%，不过诊断标准尚存在争论。积极抗病毒，把病毒压制到最低水平HBV-DNA＜20IU/ml，肯定可以阻断进一步发展。这是肯定的。

② 一些研究显示，二甲双胍、绿茶、咖啡有阻断肝纤维化的效果，但需要多中心的临床研究。对于没有副作用的绿茶和咖啡，不妨可以尝试。发表在《Journal of Hepatology》上的一项来自荷兰的研究结果显示，经常摄入咖啡或草本茶的人（每天超过 3 杯），肝脏硬化程度最低，且只是少量摄入咖啡或草本茶（每天 1~3 杯）的人，肝脏硬化程度也明显比不喝的人低，这一关系不受其它生活方式和饮食习惯的影响。这可能表明每天只需少量摄入咖啡或草本茶，就能防止肝组织由于长期损伤而导致的肝病。

关于绿茶，有观点认为吃茶相对于喝茶更有益，因为茶叶中的抗氧化成份，如多酚类活性物质，很难从茶叶中浸泡出来；反之，茶叶深加工产品，如抹茶，还有以茶多酚为主要活性成分的护肝片或称肝脏宝则效果会更好。

④ 他汀类药物：此类药物通过增加肝脏内一氧化氮含量，从而扩张门静脉、降低门静脉压力。此外，他汀类还具有改善窦内皮细胞功能和肝脏微循环，减少缺血再灌注损伤、抑制纤维化等作用。

研发中抗纤维化新药：

① AVID200是高特异和强力TGF-β1&3抑制剂，TGF-β异构体1&3是纤维化和肿瘤免疫逃避的推动者，其抑制剂通过协同对纤维化疾病治疗也有潜力，现为I期临床。

② pRLN基因疗法在病变肝脏大量制造松弛素，刺激肝MΦ向修复性表型极化并释放高表达miR-30a-5p的外泌体，抑制了肝脏炎症的发展，间接驱使HSC去激活，pRLN+miR-30a-5p联合基因疗法有望逆转肝纤维化。不过尚在研究中。

（五）综上所述：

目前，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法，主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症，并对肝纤维化进行防治。改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善患者生活质量与延长其生存期。

有损伤，就有修复。有修复，就有细胞外基质增加。有乙肝，肝纤维化均是存在的，只是程度轻重的问题。所以，不必看到肝纤维化就联想到肝硬化。改善好能改善的。

此外，需要定期复查肝功能，保证ALT、AST维持在较低水平，避免进步的损害。若ALT、AST经过乙肝抗病毒仍有偏高，主要排除其他原因导致的肝损害，例如，脂肪肝、丙肝、自免肝。若存在脂肪肝，要减肥；同时严格戒烟戒酒。