中科院1区：北京协和揭示迷迭香酸通过肠肺轴减轻过敏性哮喘

【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院与北京协和医学院药物研究所等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示迷迭香酸通过肠肺轴减轻过敏性哮喘。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Alleviation of allergic asthma by rosmarinic acid via gut-lung axis

背景：哮喘影响着全球3%的人口，导致超过25万人死亡。由于其复杂性，哮喘很难治愈或预防，目前的治疗方法也有局限性。这导致对替代哮喘治疗的需求搁浅。我们发现迷迭香酸（RosA）是一种潜在的天然药物候选新药。然而，RosA的生物利用度较差，口服后主要残留在胃肠道中，这表明肠道微生物群参与了其生物活性。

目的：探讨RosA通过肠肺轴减轻过敏性哮喘的作用机制。

方法：采用16S rRNA基因测序和代谢产物分析方法，研究RosA对骨微生物群的调节作用，运用分子生物学和代谢组学技术研究RosA的药理机制。队列研究用于证实肠道微生物群在RosA诱导的过敏性哮喘改善中的作用。

结果：RosA降低了产孢细菌的胆酸盐水平，导致5-羟色胺（5.H’T）合成减少、支气管收缩、血管舒张和炎症细胞浸润。它还增加了短链脂肪酸（SCFAs）水平，促进肠道紧密连接蛋白的表达，以促进肠道完整性$CFAs上调肠道单羧酸盐转运蛋白（MCTs），从而改善其系统功能，减少Th2/lLC2介导的炎症反应，抑制肺中嗜酸性粒细胞流入和粘液产生。此外，RosA抑制脂多糖（LpS）的产生和转运，导致TLR4 NFkB介导的肺部炎症和氧化应激。

结论：口服RosA的抗哮喘机制主要由肠道微生物衍生的5-H’T、SCFA和LpS的调节驱动，实现联合协同作用。RosA是一种安全、有效和可靠的候选药物，有可能取代糖皮质激素用于哮喘治疗。

图文摘要

【前言】

哮喘影响着全球3%的人口，造成25多万人死亡，6亿多有症状的人受到影响。它严重影响身心健康，导致学习效率下降，身体能力有限，生活质量下降。哮喘造成了巨大的经济负担，尤其是对哮喘控制不佳的个人和低收入国家来说。哮喘是一种受遗传和环境因素影响的复杂疾病，由感染、过敏原和刺激物引发。气道炎症和重塑存在异质性。由于其复杂性，哮喘的治疗或预防具有挑战性。哮喘治疗的重点是减轻症状，保持正常活动水平，防止肺功能恶化。抗炎和支气管扩张剂治疗，如皮质类固醇、β2-激动剂和抗胆碱能药物，是哮喘治疗的主要药物。它们以逐步的方式给药以控制症状。吸入皮质类固醇被认为是治疗急性哮喘发作的首选药物，可与中效β2-拮抗剂（如沙丁胺醇、特布他林和吡丁烯醇）联合使用，以获得更好的治疗效果。抗胆碱药也用于抑制支气管收缩和气道炎症。

SXCF是从中国传统草药硬尖神香草中提取的 ，长期以来一直被用于控制哮喘。迷迭香酸（RosA）是SXCF中鉴定的一种酚类化合物，已被证明是其主要活性成分。临床和实验研究都表明，RosA可以有效治疗哮喘，调节免疫系统，保护肝脏和肾脏，总体上是安全的。然而，RosA的确切抗过敏机制尚不清楚。

RosA是一种水溶性酚酸化合物，但由于其膜渗透性差，其生物利用度极低（~1.57%）。先前的研究发现，口服RosA在肠道中代谢，产生更简单、更易吸收的酚类成分。然后，它们在血液中发生结合反应，并通过肾脏排出体外。然而，在我们的研究中，口服治疗后，RosA及其代谢物的全身浓度仍低于0.5 ng/ml。因此，口服时，RosA及其代谢产物都不足以产生抗哮喘作用，这意味着肠道微生物群的参与。

【结果部分】

1.网络药理学分析。

2.SXCF和RosA在缓解过敏性哮喘和肠道微生物群参与方面的比较。

3.RosA对哮喘小鼠肠道微生物群的调节作用。

4.RosA促进了细菌来源的短链脂肪酸的产生和吸收。

5.RosA抑制了肠道LPS的产生和易位。

6.代谢组学研究。

7.RosA和SCFAs可减轻BALB/C小鼠中ova诱导的哮喘状况。

8.共驻重现了RosA对改善哮喘的作用。

9.RosA通过肠-肺轴抗哮喘机制的图注。

5-HT、SCFAs和LPS作为信号分子，通过肠-肺轴深入参与RosA抗哮喘作用的建立。具体来说，RosA减少芽孢形成细菌衍生代谢物（主要是胆酸盐）以抑制5-HT的生物合成，从而抑制5-HT介导的支气管收缩和血管舒张。此外，5-HT水平的降低通过改变LMs的代谢（主要是TXA2和5HETE）来抑制IgE和黏液的产生。此外，RosA促进了原生益生菌的丰度，以及SCFAs的相关合成，进而促进了肠道紧密连接蛋白（ZO-1和OCLN）的表达，促进了肠道整体健康。此外，SCFAs上调肠道mct（MCT1、SMCT1和MCT4）的表达，从而提高其系统传递效率，进一步减少Th2/ILC2介导的炎症反应、IgE产生、嗜酸性粒细胞流入和黏液产生。RosA还能抑制本地致病菌和相关的LPS的产生和易位，从而减少TLR4-NFκB介导的肺内。

【结论与讨论】

综上所述，我们的研究揭示了口服RosA的抗哮喘机制主要由肠道微生物代谢物驱动，作为肠-肺轴的信号分子。RosA激活多种的、互补的和部分重叠的通路，以实现联合协同效应。这使得RosA成为一种安全、有效和可靠的候选药物，有可能用于替代糖皮质激素治疗哮喘。

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