Science：复旦大学汤其群团队发现青蒿素类衍生物可治疗多囊卵巢综合征，并进行了人体临床验证

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多囊卵巢综合征（PCOS） 是一种常见的生殖内分泌疾病，影响约10%-13%的育龄女性，其特征是高雄激素血症、排卵功能障碍、卵巢多囊卵巢形态以及相关的代谢紊乱。雄激素过多是驱动PCOS表型特征的关键因素 。尽管PCOS患病率高，但针对这一复杂综合征的药物干预面临巨大挑战。目前PCOS的治疗方案有限，主要针对特定症状的治疗。因此，我们迫切需要开发新的治疗策略。

青蒿素（Artemisinin） 是一种从蒿属植物（例如黄花蒿）中提取的化合物，因其良好的抗疟疾的功效而被广泛认可，屠呦呦因从黄花蒿中成功提取青蒿素并推动其抗疟疾应用而荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。

随着研究的深入，除了治疗疟疾外，青蒿素及其衍生物还被发现具有抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、免疫调节等多种效果。 复旦大学汤其群团队之前的研究显示，青蒿素及其衍生物具有通过激活产热脂肪细胞来增强能量消耗和胰岛素敏感性的能力，从而预防饮食诱导的肥胖和代谢紊乱 。

2024年6月14日，复旦大学附属中山医院汤其群教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction 的研究论文。

该研究发现，青蒿素类衍生物能够显著改善多囊卵巢综合征（PCOS） 的疾病表型，并进一步揭示了其作用机制 ——青蒿素能够靶向线粒体蛋白酶LONP1，促进LONP1与其底物CYP11A1的结合，加速CYP11A1的降解，抑制卵巢雄激素的合成 。

更重要的是，研究团队还在 人类多囊卵巢综合征（PCOS）患者中进行了一项初步临床实验， 证实了青蒿素类衍生物能够降低PCOS患者的雄激素水平，改善月经周期以及多囊卵巢形态 。

这些发现表明青蒿素及其衍生物具有作为PCOS有效治疗药物的巨大潜力 ，也为通过靶向LONP1-CYP11A1相互作用来干预PCOS提供了新途径。

在这项最新研究中，汤其群团队通过评估青蒿素衍生物对睾酮（主要的雄激素）水平、动情周期和多囊卵巢形态的影响，探索了青蒿素在啮齿类动物多囊卵巢综合征（PCOS）样模型和人类多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的治疗潜力 。

该研究利用体外和体内方法研究了青蒿素对卵巢的睾酮合成的影响。确定了青蒿素的直接作用靶点，以阐明青蒿素调节睾酮合成的机制。

研究团队发现，青蒿素类衍生物蒿甲醚在多囊卵巢综合征（PCOS）小鼠模型中对高雄激素血症、不规则动情周期、多囊卵巢形态和低生育能力有显著改善作用。 青蒿素类衍生物通过抑制卵巢中的雄激素（睾酮）合成来抑制高雄激素血症。相对定量蛋白质组学分析揭示，催化雄激素合成初始步骤的细胞色素P450家族11亚家族A成员1（CYP11A1）是青蒿素作用下最显著降低的蛋白质。进一步的研究表明，青蒿素类衍生物诱导CYP11A1的降解，从而抑制卵巢雄激素合成。在CYP11A1不存在的情况下，这种抑制作用减弱。

在机制上，青蒿素类衍生物直接靶向线粒体蛋白酶LONP1，增强LONP1与CYP11A1的相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。相反，雄激素诱导剂破坏了LONP1与CYP11A1之间的结合；此外，多囊卵巢综合征（PCOS）患者的LONP1表达下调，导致CYP11A1水平升高和雄激素合成增加。蛋白质对接模拟和随后的功能实验表明，青蒿素类衍生物对CYP11A1水平的抑制作用在很大程度上取决于它们直接与LONP1的蛋白酶域的结合。与青蒿素类衍生物的功能相一致的是，LONP1过表达会强烈抑制了卵巢的雄激素生成。

青蒿素类衍生物抑制卵巢的雄激素合成，缓解多囊卵巢综合征

最后，研究团队进行了一项初步临床试验，以确认青蒿素类衍生物在多囊卵巢综合征（PCOS）的人类患者中的治疗效果。结果显示，双氢青蒿素（一种青蒿素类衍生物，目前主要使用的抗疟疾药物）治疗有效地改善了高雄激素血症，降低了抗苗勒氏管激素水平，改善了多囊卵巢形态，并有助于患者月经正常化。

总的来说，这项研究表明，青蒿素在小鼠模型和人类患者中都能有效缓解多囊卵巢综合征（PCOS）相关症状。青蒿素通过直接与LONP1结合，启动LONP1与CYP11A1之间的相互作用，促进CYP11A1的降解，进而抑制卵巢重的雄激素合成，缓解PCOS症状。相反，雄激素诱导剂会破坏LONP1-CYP11A1相互作用，加重PCOS症状。

这些研究结果表明， 青蒿素及其衍生物具有作为PCOS有效治疗药物的巨大潜力，这一发现揭示了以前未知的LONP1与CYP11A1之间的相互作用，这种相互作用在青蒿素的作用下得以增强，从而控制雄激素合成，为通过靶向LONP1-CYP11A1相互作用来干预PCOS提供了新的途径。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5382