掀起口服降糖药革命：司美格鲁肽片中国获批带来哪些启示？

*仅供医学专业人士阅读参考

2024年1月23日，中国批准全球首款口服GLP-1RA——司美格鲁肽片上市，为糖尿病治疗带来革命性突破。

此前，医学领域迎来了一则重磅消息：全球首个口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）——司美格鲁肽片在中国获批，为糖尿病患者带来了一缕新的曙光。今天，“医学界”特邀北京大学人民医院纪立农教授与我们一起站在糖尿病治疗旅程的十字路口，目睹创新技术与人类福祉的美妙交汇。

挑战砥砺，求解难题：

临床口服降糖药的现状与挑战

2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，随着病程进展，加强血糖控制势在必行。二甲双胍是目前临床常用的降糖药，具有良好的降糖作用，但临床T2DM患者使用二甲双胍治疗后，仍可能面临血糖不达标的问题。

针对这一问题，纪立农教授指出，《中国2型糖尿病防治指南》[1]（以下简称《CDS指南》）将二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药。然而，既往研究数据显示，我国接受口服降糖药治疗的T2DM患者中，有高达60%的患者并没有实现糖化血红蛋白（HbA1c）<7%的目标[2]。由此可见，口服降糖药治疗后达标率不高是目前临床亟待解决的困境。

创新引领，循证支持：

司美格鲁肽与SNAC技术“珠联璧合”

在众多口服降糖药物中，GLP-1RA司美格鲁肽片提供了一种崭新选择。既往临床上使用的GLP-1RA都是通过注射途径使用，而多肽药物在口服途径中必须穿越多种组织器官和分子环境，其中诸多因素都会妨碍其抵达作用靶标[3]，因此研发历时多年而屡屡受挫。作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片突破了口服给药壁垒，为降糖药物开创了新的可能性。

这一巨大飞跃引发了人们对其背后研发原理的好奇，纪立农教授从专业角度为我们进行了深入解读：“司美格鲁肽片能够实现口服，通过消化道吸收，这一切都要归功于名为N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）的小分子渗透增强剂。SNAC技术的助力帮助司美格鲁肽在胃部设置了一个促进吸收的‘通道’，同时还增加了一层抵抗胃蛋白酶降解的‘保护盾’。这个独特的机制确保了司美格鲁肽片在胃部吸收入血后，能够达到与注射剂型相同的降糖作用。”

不仅技术上创新，司美格鲁肽片的降糖疗效也得到了大量研究的验证。纪立农教授指出：“司美格鲁肽片进行了全球PIONEER系列研究，这些研究既包括与安慰剂的对照研究，也包括与口服药物队列的比较研究。从这些研究中我们可以得出结论，司美格鲁肽片的降糖、减重疗效与注射剂型的GLP-1RA基本一致，且总体安全性良好，低血糖事件发生风险低；而相较于其他口服降糖药，其降糖疗效则更为显著。”

司美格鲁肽与SNAC技术的结合成就了全球首个且目前唯一获批的GLP-1RA口服制剂，为糖尿病治疗领域开创了一个历史性的里程碑。这一创新不仅是科学的胜利，更是医学进步的杰出典范，为糖尿病患者的健康带来了全新的治疗选择。

一石多鸟，华夏鉴证：司美格鲁肽片单药

及联合治疗均可实现优效控糖

司美格鲁肽片在欧美和日本等国家已临床应用多年，在稳定剂量二甲双胍血糖控制不佳的西方人群为主要受试者的PIONEER 3[4]研究中，司美格鲁肽片已显示出优于活性对照药物的疗效，以及良好的安全性。

PIONEER 12[5]的研究设计与PIONEER 3研究相似，区别是纳入人群以中国T2DM患者为主，在稳定剂量二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者中，比较司美格鲁肽片与二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）代表药物之一西格列汀的有效性和安全性。经过26周的治疗，在联合二甲双胍基础上，3个剂量（3mg、7mg、14mg）的司美格鲁肽片组HbA1c均显著降低，优于西格列汀100mg组，总人群和中国队列中司美格鲁肽片14mg剂量组的HbA1c下降均达到1.6%（p＜0.05）。

在血糖达标率方面，纪立农教授也对相关数据做了简单解读：“PIONEER 12研究到达研究终点时，14mg剂量的司美格鲁肽片组达标率（HbA1c＜7%）达75.8%。因此，在二甲双胍治疗效果不佳的情况下，如果联合使用司美格鲁肽片，可能会为患者带来更好的降糖效果和更优的血糖达标率。”

此外，另一项PIONEER 11[6]研究旨在探索既往未使用过降糖药的、中国人群为主的T2DM患者中，比较司美格鲁肽片单药起始治疗的有效性和安全性。治疗26周时，中国亚组中，司美格鲁肽片7mg组达到HbA1c<7%目标的患者比例高达92.3%。如此亮眼的数据，让我们期待司美格鲁肽片未来更多循证证据的积累，以及更加广泛的应用，为中国患者带来更多获益。

除了降糖疗效以外，纪教授特别强调，我国T2DM患者在血压、血脂和血糖方面的综合达标率大约只有5.6%，而T2DM合并超重或肥胖的患者比例已超过60%，因此，合并多种代谢异常的T2DM患者综合管理迫在眉睫。在此方面，司美格鲁肽片也有其独特优势：PIONEER系列研究[7-13]中的多项研究均表明司美格鲁肽片兼具降低收缩压、改善血脂谱、减轻体重等多重获益，整体调节代谢，全面改善多重代谢紊乱。

开创先河，新篇启航：

司美格鲁肽片或将引领指南新风尚

从近十年《CDS指南》的演变过程来看，GLP-1RA的治疗地位稳步提升。2020版《CDS指南》强调，对合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）[1]。

2024年美国糖尿病协会（ADA）指南[14]推荐，对于T2DM伴ASCVD、心血管高危因素、心力衰竭及慢性肾脏病（CKD）患者，可选择具有心肾获益的药物，如GLP-1RA或SGLT2i，即在考虑合并症的基础上，GLP-1RA已然成为一线治疗选择之一。

作为口服剂型的GLP-1RA类药物，司美格鲁肽片有望在糖尿病治疗指南中占据重要地位，并对T2DM诊疗路径产生一定影响。纪教授指出，目前司美格鲁肽片正在进行一项全球研究——SOUL研究[15]，旨在探究司美格鲁肽片在合并有ASCVD和/或CKD的T2DM患者中的心血管安全性，如果研究结果足以证实司美格鲁肽片的心血管保护作用，那么它极有可能对未来的相关指南或共识产生影响。

小结

司美格鲁肽片作为全球首个口服GLP-1RA，表现出优异的降糖疗效和良好的安全性。其不仅带来了令人瞩目的单药治疗成果，还在口服联合方案中展现了多重优势，降糖、降压、调脂、减重等多个方面优于对照药物西格列汀。此外，独特的小分子创新技术使得GLP-1RA口服给药得以实现，为患者带来更便捷的治疗方案，有助于提高患者依从性，为疾病管理带来了积极的变化方向。这一创新性药物在为糖尿病患者提供更佳治疗选择的同时，也为医学领域的发展增添了一座新的里程碑。

专家简介

纪立农 教授

• 北京大学人民医院内分泌科主任

• 北京大学糖尿病中心主任，博士生导师

• 中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长

• 世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问

• 国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

• 中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志副主编，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes and Metabolism Research and Review共同主编

• 中华健康管理杂志、中华内分泌代谢杂志、Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席（2012-2015），国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）

参考文献：

[1]国际内分泌代谢杂志,2021,41(05)：482-548.

[2]Gao L, et al. J Diabetes. 2020.

[3]Drucker DJ. Nat RevDrug Discov. 2020 Apr;19(4):277-289.

[4]Rosenstock J, et al. JAMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480.

[5]Ji L, et al. 2022 IDF. eposter presentation.

[6]Weiqing W, et al. 2022 IDF.

[7]Aroda VR, et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32

[8]Rodbard HW et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2272–2281

[9]Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80

[10]Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50

[11]Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27

[12]Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39

[13]Zinman B et al. Diabetes Care. 2019;42(12):2262–2271.

[14]Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S179–S218

[15]McGuire DK, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25(7):1932-1941.

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